Molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöskirjassa tarkastellaan mitokondrionaalisen DNA:n (mtDNA) m.3243A>G-mutaation vaikutuksia potilaiden indusoiduissa pluripotenteissa kantasoluissa (iPSC) sekä niistä erilaistetuissa sydänsoluissa (iPSC-CM).
Mitokondriotaudit ovat sairauksia, jotka johtuvat solun energiantuotannon häiriöistä. Potilaiden oireet vaihtelevat huomattavasti, ja erityisesti m.3243A>G-mutaatioon liittyvä taudinkuva voi olla hyvin monimuotoinen. Esimerkiksi sydänoireita, jotka voivat olla erittäin vakavia, esiintyy noin 40 prosentilla potilaista. Syitä vaihteleville oirekuville ei tunneta, mutta ne tekevät mitokondriotaudeista vaikeasti diagnosoitavia ja hoidon sekä uusien hoitomuotojen kehittämisestä haastavaa. Koska mitokondriotauteihin ei toistaiseksi ole parantavia hoitoja, on niiden taustalla vaikuttavia mekanismeja tärkeää tutkia tarkemmin, jotta potilaiden diagnosointi helpottuisi ja tehokkaampia hoitomuotoja päästäisiin kehittämään.
Tutkimuksessa tarkasteltiin myös diabeteslääkkeenä käytetyn metformiinin vaikutuksia potilasperäisissä soluissa, koska metformiini vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eikä sen turvallisuudesta mitokondriotauteja sairastaville ole varmuutta.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Koska m.3243A>G on monien muiden mtDNA:n mutaatioiden tavoin heteroplasminen, eli mutatoitunutta mtDNA:ta ilmenee soluissa yhdessä normaalin mtDNA:n kanssa, pitkään ajateltiin potilaiden välisten oire-erojen johtuvan mutaatiokuorman vaihtelusta. Tutkimuksemme kuitenkin osoittaa, ettei mutaatiopitoisuus yksinään pysty selittämään potilaiden välisiä oire-eroja, vaan taustalla on muitakin tekijöitä. Mutaation erilaiset vaikutukset eri potilailla korostuivat väitöskirjan jokaisessa osatyössä. Tämä näkyi esimerkiksi tutkittaessa solujen vastetta diabeteslääke metformiiniin. Lisäksi havaitsimme tutkimuksessa ensimmäistä kertaa, että m.3243A>G-mutaatiolla on yhteys BCL2-proteiinien ja ferroptoosin säätelyyn.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Väitöskirjatutkimukseni perusteella potilaiden yksilöllinen vaste m.3243A>G-mutaatiokuormaan vaihtelee ja näimme tämän myös potilaskohtaisena lääkevasteena metformiinille. Tulokset alleviivaavat yksilöllisen hoidon tarvetta mitokondriopotilailla.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Tutkimuksessa käytimme iPSC- ja iPSC-CM-soluja kahdesta m.3243A>G-potilaasta. Toisella potilaalla oli vakava kardiomyopatia ja toinen oli sydänoireeton. Molemmista potilaista käytimme sekä korkean mutaatiopitoisuuden solulinjoja että isogeenisiä kontrollilinjoja. m.3243A>G-mutaation vaikutusta soluihin tutkittiin useilla menetelmillä, joilla tarkasteltiin muun muassa mitokondrioiden toimintaa ja laatua, hapetusstressiä, solukuoleman mekanismeja sekä solujen kalsiumsignalointia. Kolmannessa osatyössä altistimme potilassoluja metformiinille ja tutkimme sen vaikutuksia soluihin.
Filosofian maisteri Sanna Ryytyn väitöskirja Patient-specific effects of the mitochondrial DNA variant m.3243A>G in stem cell-derived models (Mitokondrionaalisen m.3243A>G mutaation potilaskohtaiset vaikutukset kantasolumalleissa) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Reetta Hinttala Oulun yliopistosta ja kustoksena dosentti Riikka Martikainen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
Lisätietoja:
FM Sanna Ryytty, [email protected]
