Molekulaarisen toksikologian alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöstutkimuksessani tutkin ympäristön kemikaalien vaikutusta metabolisten häiriöiden ja rasvamaksan kehitykseen. Kokeellisia malleja hyödyntämällä tunnistin yhteensä 23:n elinympäristöstämme tutun yhdisteen reseptorikohteita ja vaikutuksia maksasolujen aineenvaihdunnan säätelyyn.
Modernissa ympäristössä elävät ihmiset altistuvat jokapäiväisessä elämässään useille kemikaaleille, joiden pitkäaikaisvaikutuksia tai molekyylitason vaikutusmekanismeja ei tunneta hyvin. Aineenvaihduntaa eli metaboliaa häiritsevät kemikaalit ovat vastikään herättäneet huomiota. Viimeaikaisten kokeellisten ja epidemiologisten tutkimusten valossa ajatellaan, että altistuminen näille yhdisteille voi edistää metabolisten sairauksien kehitystä esimerkiksi häiritsemällä elimistön normaalia rasva- ja sokeriaineenvaihduntaa. Metaboliaa häiritseviä yhdisteitä löytyy eri kemikaaliryhmistä, esimerkiksi muovinpehmentimistä, torjunta-aineista ja teollisuuskemikaaleista.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Tutkimuksessa havaittiin, että tutkitut yhdisteet aktivoivat tumareseptoreita, erityisesti steroidireseptoreita ja PPAR-perheeseen kuuluvia reseptoreita, joiden kautta ne myös vaikuttivat maksasolujen aineenvaihduntaan. Steroidireseptorit välittävät elimistössä tärkeitä hormonaalisia vasteita, ja PPAR-reseptorit kontrolloivat rasva-aineenvaihduntaa.
Ensimmäisessä tutkimuksessa kehitettiin viisi uutta steroidireseptoriaktivaatiota mittaavaa maksasolupohjaista testiä, joiden avulla tunnistettiin muun muassa estrogeenireseptoria aktivoivia ftalaatteja ja bisfenoleja. Lisäksi tunnistettiin kemikaalispesifisiä vuorovaikutuksia reseptorien ja niiden apuproteiinien välillä.
Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että metabolisesti terveiden hiirten altistuminen kolmelle malliyhdisteelle – bisfenoli A:lle, pregnenoloni-16a-karbonitriilille ja perfluorooktaanihapolle – vaikutti vain vähän metabolisiin parametreihin. Havainto viittaa siihen, että yleisesti kemikaaliturvallisuuden arvioinnissa käytetty 28 päivän altistuskoe soveltuu huonosti metaboliaa häiritsevien kemikaalien tunnistukseen.
Kolmannessa tutkimuksessa tutkittiin muovinpehmentimenä käytettyä di-isononyyliftalaattia (DINP) ja tunnistettiin sen metaboliitteja, jotka aktivoivat PPAR-reseptoreita. Metaboliitit lisäsivät mitokondrioiden ja peroksisomien rasva-aineenvaihduntaa, rasvan kataboliaa ja beetaoksidaatiota hiiren maksassa ja ihmisperäisissä hepatosyyttisolulinjoissa, etenkin olosuhteissa, joissa soluissa oli paljon rasvaa.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää kemikaalien riskinarvioinnin kehittämisessä sekä kemikaalien metabolisten haittojen tunnistamisessa. Kehitetyt uudet maksasolupohjaiset testit tarjoavat nopean ja tehokkaan tavan kemikaalien seulontaan niiden reseptorikohteiden tunnistamiseksi ja molekyylitason haittavaikutusten ennustamiseksi. Lisäksi tutkimus lisää ymmärrystä siitä, kuinka laajalti käytetyt muovinpehmentimet ja muut elinympäristömme kemikaalit voivat vaikuttaa hormonitoimintaan sekä maksan rasva-aineenvaihdunnan säätelyyn.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöskirjani keskeiset tutkimusmallit olivat ihmisperäisiä maksasolulinjoja sekä normaali- ja ylipainoisiksi ruokittuja hiiriä. Suurimmalla osalla tutkituista yhdisteistä tiedettiin ennalta olevan vaikutuksia hormonitoimintaan, mutta niiden metabolisista vaikutuksista on aiemmin tiedetty vain vähän. Tutkimus on osa EU Horisontti-rahoitteisia NEMESIS- ja EDCMET-projekteja, joissa tutkitaan kemikaalien aiheuttamia metabolisia vaikutuksia sekä kehitetään uusia menetelmiä kemikaalien metabolisten vaikutusten seulontaan.
Filosofian maisteri Sini Pitkäsen väitöskirja Environmental chemical exposure and MASLD – Insights into the mechanisms of metabolic and mitochondrial disruption (Ympäristön kemikaalit ja metabolinen rasvamaksatauti – Uusia näkökulmia metabolian ja mitokondrioiden toiminnan häiriöihin) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Vesa Olkkonen Helsingin yliopistosta ja kustoksena dosentti Jenni Küblbeck Itä-Suomen yliopistosta.
Lisätietoja:
FM Sini Pitkänen, [email protected]
