Lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Ihon T-solulymfoomat ovat ryhmä harvinaisia ja monimuotoisia syöpiä, joiden kliininen kuva on erittäin heterogeeninen. Varhaisten ihomuutosten histologiset löydökset ovat epäspesifisiä, mikä tekee varhaisvaiheen diagnostiikasta haastavaa. Oikeaan diagnoosiin pääseminen vaatii usein monia koepaloja, mikä viivästyttää diagnostiikkaa ja asianmukaisen hoidon aloittamista.
Väitöskirjassani syvennyn ihon yleisimmän T-solulymfooman mycosis fungoidesin (MF) taudinkuvan monimuotoisuuteen sekä ennustetekijöihin. Tutkimuksissani Twist1- ja Zeb1-proteiinit ovat osoittautuneet kliinisesti merkittäviksi MF:n ennustetekijöiksi. Ymmärryksen syventäminen näiden ennustetekijöiden toiminnasta voi auttaa tulevaisuudessa yksilöllisen hoidon suunnittelussa, lääkekehityksessä ja potilasvalinnassa allogeeniseen kantasolusiirtoon. Pitkällä aikavälillä tämä voi merkittävästi parantaa MF-taudin ennustetta. Selvitimme MF:n ja harvinaisemman T-solulymfooman, Sézaryn syndrooman, ilmaantuvuutta, kuolleisuutta sekä kuolinsyitä Suomessa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Selvitimme MF:n biologian ja taudin etenemisen monimuotoista luonnetta. Löydöksemme korostavat Twist1- ja Zeb1-proteiinien merkitystä MF:n etenemisessä. MF-tapaukset voitiin jakaa erillisiin ennusteryhmiin Twist1- ja Zeb1-ilmenemisen perusteella.
Työssämme osoitettiin, että Twist1-proteiinin säätely tapahtuu pääasiallisesti translaatiotasolla. Twist1-proteiinin voimakas ilmentyminen kytkeytyi signaalireitteihin ja geeneihin, joiden tiedetään säätelevän immunologisia prosesseja ja syövän aggressiivista käyttäytymistä. Nämä löydökset vahvistavat Twist1:n keskeisen roolin MF:n biologiassa sekä etenemismekanismeissa.
Histologisessa analyysissä havaitsimme, että näytteissä, joissa Zeb1-positiivisten tumien prosenttiosuus oli korkea, seuraavan hoidon alkuun kuluva aika oli pidempi ja tauti pysyi tehokkaasti remissiossa paikallishoidoilla. GEP-tutkimuksemme klusterianalyysissä tunnistimme potilasryhmän, jonka hoitotulos oli huonompi. Histologisessa analyysissä tämän huonon ennusteen ryhmän potilasnäytteissä todettiin runsaampi solukkuus ja suurempi määrä reaktiivisia imusoluja.
Rekisteritutkimuksessamme havaitsimme MF:n ilmaantuvuuden olevan nousussa Suomessa. Diagnoosihetken korkeampi ikä liittyi suurempaan taudin aiheuttaman kuolleisuusriskiin. Sézaryn oireyhtymään liittyi suurempi kuolleisuusriski kuin MF-tautiin. MF- ja Sézaryn oireyhtymä -potilailla todettiin myös enemmän sydän- ja verisuonitautien sairastuvuutta sekä niihin liittyvää kuolleisuutta kuin heidän vakioiduilla verrokeillaan
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tutkimukseni syventyy MF:n monimutkaiseen luonteeseen, Twist1- ja Zeb1-proteiinien rooliin ennustetekijöinä sekä Twist1-säätelymekanismeihin. MF:n vasteet tavanomaisille systeemihoidoille ovat usein lyhytkestoisia ja uusiutumiset varhaisia, joten tarve uusille kohdennetuille lääkeaineille on suuri. Tulevaisuudessa Twist-molekulaariset inhibiittorit tai Zeb-mimeetit voisivat olla mahdollisia MF:n kohdennettuja lääkehoitoja. Vaikka allogeeninen kantasolusiirto on tällä hetkellä ainoa parantava hoito MF:ssa, sen huomattavan toksisuuden vuoksi sitä käytetään lähinnä potilailla, jotka eivät vastaa muihin hoitoihin. Optimaalisen hoitovasteen saavuttamiseksi siirto tulisi toteuttaa taudin remissiovaiheessa. Kliinisessä työssä tarvitaankin lisäohjeistuksia siirrosta hyötyvien potilaiden oikea-aikaiseen valintaan. Twist1:llä havaitsimme olevan ennusteellista arvoa MF-potilailla, mikä voisi viitata sen käyttökelpoisuuteen hoitolinjan päätöksenteon tukena potilasvalinnassa kantasolusiirtoon.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Tämä väitöstutkimus tehtiin Kuopion ja Oulun yliopistollisten sairaaloiden yhteisessä lymfoomatutkimusryhmässä. Ensimmäisen osatutkimuksen aineistonkeruussa hyödynnettiin valtakunnallisia rekisterinpitäjiä: Suomen Syöpärekisteriä, Terveyden ja hyvinvoinnin laitosta (THL), Kansaneläkelaitosta (Kela), Eläketurvakeskusta, Tilastokeskusta sekä Digi- ja väestötietovirastoa (DVV). Kolmen muun osatyön tutkimusaineisto koostui iholymfoomapotilaista, joiden potilastiedot ja näytteet kerättiin Oulun, Kuopion ja Helsingin yliopistollisista sairaaloista sekä Jyväskylän keskussairaalasta. Keskeisinä menetelminä hyödynsimme potilasnäytteiden lasermikrodissektiota pahanlaatuisten solujen eristämiseksi analyysejä varten, DNA- ja RNA-sekvensointia, immunohistokemiallisia määrityksiä ja DNA-metylaatioasteen sekä kliinisen potilasdatan analysointia.
Lääketieteen lisensiaatti Marjaana Häyrisen väitöskirja Updates on survival and prognostic factors in mycosis fungoides (Katsaus mycosis fungoides -taudin ennustetekijöihin ja potilaiden elossaoloon) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Hanna Brauner Karoliinisesta instituutista Ruotsista ja kustoksena professori Outi Kuittinen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.
