Tuore Itä-Suomen yliopiston tutkimus valottaa, miten yksilöllinen perimä voi vaikuttaa geenien aktiivisuuden säätelyyn ja sitä kautta esimerkiksi sairauksien riskiin. Tutkimus osoitti, että perimän vaihtelu määrittää kromatiinin avoimuutta sekä geeninsäätelytekijöiden sitoutumista kromatiiniin. Tulokset julkaistiin Nucleic Acids Research-lehdessä.
Suurin osa monitekijäisten tautien riskiä kohottavista geneettisistä muutoksista on geenien proteiineja koodaavien alueiden ulkopuolella. Niiden vaikutus voikin liittyä geenien toiminnan säätelyyn.
Kromatiini muodostuu DNA:sta ja siihen liittyneistä proteiineista. Kromatiini on pakkautunut löyhemmin alueilla, jossa geenejä aktiivisesti ilmennetään ja sen avoimuuteen vaikuttavat geeninsäätelytekijät. Geeninsäätelytekijät sitoutuvat tiettyihin DNA-jaksoihin, joiden muutokset voivat estää kiinnittymisen ja näin ollen vaikuttaa geenien luentaan. Näitä sitoutumispaikkoja tutkijat pyrkivät usein tunnistamaan kromatiinin avoimuuden perusteella.
Tutkimuksessa tunnistettiin geenien ympäristössä sijaitsevia säätelytekijöiden sitoutumispaikkoja sekä vertailtiin niiden aktiivisuutta ja geenien ilmentymistä maksassa. Lisäksi tutkimuksessa tarkasteltiin runsaasti rasvaa sisältävän ruokavalion vaikutusta näihin kahdessa perimältään erilaisessa hiirilinjassa. Kyseisiä hiirilinjoja hyödynnetään yleisesti tutkittaessa ylipainoalttiutta ja tyypin 2 diabetesta. Ruokavaliolla ei havaittu vaikutusta kromatiinin avoimuuteen. Sen sijaan hiirilinjojen välillä oli merkittäviä eroja kromatiinin avoimuudessa erityisesti niissä kromosomin kohdissa, missä linjojen väliset perimän erot sijaitsivat. Lisäksi kromatiinin avoimuudessa havaittiin eroja usein sellaisten geenien läheisyydessä, jotka ilmentyivät eri hiirilinjoissa eri tavoin. Tutkimuksen perusteella geneettinen vaihtelu siis vaikuttaa geenien säätelytekijöiden sitoutumiseen ja nämä muutokset heijastuvat geenien ilmentymiseen.
Tutkimuksessa tarkasteltiin myös sitä, miten luotettavasti perimän vaihtelun johdosta muuttuneita yksittäisen säätelytekijän sitoutumispaikkoja voitaisiin ennustaa ja minkä tyyppistä genomitietoa tämä vaatisi. Yhdistämällä kromatiinin avoimuutta, perimän vaihtelua ja säätelytekijöiden sitoutumisjaksoja kuvaavia aineistoja voitiin parhaiten ennustaa kromatiinin avoimuuteen suoraan vaikuttavien säätelytekijöiden sitoutumista. Ennusteen luotettavuutta kuitenkin heikentää se, että sama perimän ero vaikuttaa usein useiden säätelytekijöiden sitoutumisjaksoihin. Perimän vaikutus kunkin säätelytekijän sitoutumiseen täytyykin mitata suoraan.
– Tutkimus syventää ymmärrystämme geenien ilmentymistä ohjaavista genetiikan, kromatiinin muokkausten sekä säätelytekijöiden toiminnan välisistä yhteyksistä. Lisäksi kuvaamme tutkimusartikkelissa, miten julkisia aineistoja voidaan hyödyntää monitekijäisten sairauksien takana olevien perinnöllisten riskitekijöiden vaikutusmekanismien tutkimisessa, kertoo aiheesta väitöskirjaa tekevä yliopisto-opettaja Juho Mononen.
Tutkimusta ovat tukeneet Suomen Akatemia, Suomen Kulttuurirahaston Pohjois-Savon aluerahasto, Diabetestutkimussäätiö sekä Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksikkö.
Tutkimusartikkeli (Open Access):
Juho Mononen, Mari Taipale, Marjo Malinen, Bharadwaja Velidendla, Einari Niskanen, Anna-Liisa Levonen, Anna-Kaisa Ruotsalainen, Sami Heikkinen (2023). Genetic variation is a key determinant of chromatin accessibility and drives differences in the regulatory landscape of C57BL/6J and 129S1/SvImJ mice, Nucleic Acids Research. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1225
