Itä-Suomen yliopiston ja ranskalaisen INSERM-tutkimuslaitoksen tutkijoiden johtamassa kansainvälisessä tutkimuksessa havaittiin, että PLCG2-geenin tuottaman PLCγ2-entsyymin toiminnan heikkeneminen voi lisätä merkittävästi Alzheimerin taudin riskiä. Tutkimus osoittaa, että PLCG2-geenillä on tärkeä tehtävä hermosolujen toiminnan ylläpitämisessä ja aivojen suojaamisessa Alzheimerin taudille tyypillisiltä muutoksilta. Tulokset avaavat uusia mahdollisuuksia sekä taudin biologian ymmärtämiseen että uusien hoitomuotojen kehittämiseen.
Alzheimerin tauti on maailman yleisin muistisairaus, ja sen kehittymiseen vaikuttavat monet geneettiset ja ympäristötekijät. Viime vuosina PLCG2-geeni ja sen tuottama PLCγ2-entsyymi on tunnistettu yhdeksi merkittävimmistä Alzheimerin taudin riskiä muokkaavista tekijöistä, sillä tietyt muutokset kyseisessä geenissä suojaavat sairaudelta. Esimerkiksi PLCG2-geenissä esiintyvä suojaava P522R-muutos lisää PLCγ2-entsyymin aktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että entsyymin tehostunut toiminta voi olla hyödyllistä taudin ehkäisyssä.
Nyt Nature Genetics -tiedelehdessä julkaistussa tutkimuksessa Itä-Suomen yliopiston ja Ranskan INSERM-tutkimuslaitoksen tutkijat johtivat kansainvälistä yhteistyötä, jossa selvitettiin PLCg2-entsyymin merkitystä hermosolujen toiminnalle hyödyntämällä eurooppalaisia geneettisiä aineistoja sekä ihmisen kantasoluista tuotettuja hermosolumalleja. Tutkimuksen tavoitteena oli ymmärtää, kuinka Alzheimerin tautiin liittyvät PLCG2-geenin muutokset vaikuttavat hermosolujen sekä synapsien rakenteeseen ja toimintaan.
Harvinaiset PLCG2-geenimuutokset altistavat hermosoluja tautimuutoksille
Itä-Suomen yliopiston tutkijat tunnistivat harvinaisia PLCG2:n toimintaa heikentäviä geenimuutoksia, jotka liittyivät merkittävästi suurentuneeseen Alzheimerin taudin riskiin. Näiden niin sanottujen loss-of-function-muutosten kantajilla sairastumisriski oli noin kymmenkertainen verrattuna henkilöihin, joilla vastaavia muutoksia ei esiintynyt. Tutkimuksessa tarkasteltu PLCG2-riskigeenimuutos alensi PLCγ2-proteiinin määrää kantasolupohjaisissa hermosoluissa ja lisäsi Alzheimerin taudille ominaisia muutoksia. Havainnot viittaavat siihen, että PLCG2:n normaali toiminta on tärkeä osa aivojen luonnollista puolustusjärjestelmää hermostoa rappeuttavia sairauksia vastaan.
PLCG2-geenin toiminnan heikkeneminen vaurioittaa hermosolujen yhteyksiä
Tutkimuksessa havaittiin, että PLCG2-geenin ilmentymisen väheneminen heikensi hermosolujen rakennetta ja toimintaa. Geenin vaimentaminen aiheutti muutoksia hermosolujen tuojahaarakkeiden rakenteissa sekä heikensi synapsien toimintaa ihmisen kantasoluperäisissä hermosoluissa. Synapsit ovat hermosolujen välisiä liitoksia, joiden häiriintyminen on yksi Alzheimerin taudin varhaisimmista muutoksista. Lisäksi PLCg2:n toiminnan heikkeneminen lisäsi beeta-amyloidin määrää ja tau-proteiinin fosforylaatiota, jotka ovat Alzheimerin taudin keskeisiä tunnusmerkkejä.
PLCG2-geenin vaikutukset ulottuvat laajoihin hermosolujen säätelyverkostoihin
RNA-sekvensointiin perustuvat analyysit osoittivat, että PLCG2:n ilmentymisen heikkeneminen vaikutti useisiin hermosolujen toiminnalle tärkeisiin geeniverkostoihin. Muutokset liittyivät erityisesti synaptiseen viestintään, hermosolujen välisiin yhteyksiin sekä neureksiineihin liittyviin säätelyreitteihin, joilla on keskeinen merkitys aivojen normaalille toiminnalle.
Tulokset haastavat osittain aiemman käsityksen, jonka mukaan PLCG2:n merkitys Alzheimerin taudissa liittyisi ensisijaisesti mikrogliasolujen eli aivojen immuunisolujen toimintaan. Tutkimuksen perusteella PLCg2 näyttää olevan tärkeä myös hermosoluissa, joissa sen toiminnan heikkeneminen voi käynnistää useita taudin etenemiseen liittyviä molekyylitason tapahtumia.
Kohti uusia hoitomuotoja Alzheimerin tautiin
Tutkimus vahvistaa käsitystä PLCG2:sta yhtenä keskeisistä Alzheimerin taudin riskiä muokkaavista geeneistä ja tarjoaa uutta tietoa taudin biologisista mekanismeista. Tulokset viittaavat siihen, että PLCγ2-signaalireitin vahvistaminen voisi tulevaisuudessa tarjota uuden lähestymistavan Alzheimerin taudin ehkäisyyn tai hoitoon. Vaikka löydökset edellyttävät vielä lisätutkimuksia ja kliinistä vahvistusta, ne tarjoavat tärkeän lähtökohdan uusien lääkekohteiden tunnistamiselle.
Tutkimus on osa Suomen Akatemian, Sigrid Juseliuksen Säätiön sekä Jane ja Aatos Erkon säätiön rahoittamaa kokonaisuutta.
Lisätietoja:
Yliopistotutkija Mari Takalo, mari.takalo (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Akatemiatutkija Henna Martiskainen, henna.martiskainen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Professori Mikko Hiltunen, +358 403552014, mikko.hiltunen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Kuopion yliopistollinen sairaala, kliininen tutkimuskeskus, Kuopio
Tutkimusartikkeli:
Coulon, A., Rabiller, F., Takalo, M. et al. PLCG2 downregulation impairs synaptic function and increases Alzheimer’s disease hallmarks in neuronal cultures. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02709-5
Tutkimusryhmät kuuluvat Itä-Suomen yliopiston monialaiseen Neurotieteiden tutkimusyhteisöön (NEURO RC). NEURO RC tuottaa uutta tietoa hermoston rappeumasairauksien ja epilepsian taustalla olevista tautikohtaisista ja yhteisistä molekyylimekanismeista. Tutkimusryhmissä tutkitaan uusia biomarkkereita ja kehitetään terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn ja parantamiseen. Tutkimusyhteisö yhdistää biologiset neurotieteet datatieteisiin, neuroinnovaatioihin ja neuroetiikkaan. Tutustu meihin: https://www.uef.fi/en/research-community/neuroscience-neuro
