Tuberkuloosi on yhä merkittävä terveysuhka maailmalla. Siihen sairastuu vuosittain kymmenen miljoonaa ihmistä, ja se on kolmanneksi yleisin infektiokuolemien syy. Hoidon ongelmiin kuuluvat antibiooteille vastustuskykyisten tautitapausten lisäksi lääkkeiden lukuisat sivuvaikutukset. Professori Antti Poson tutkimusryhmä on mukana etsimässä entistä tehokkaampia ja tarkemmin kohdistettuja lääkkeitä tuberkuloosiin.
– Sivuvaikutusten minimoimiseksi tarvitaan lääke, joka sitoutuu valikoivammin kohdeproteiiniin, tiivistää nuorempi tutkija Magd Badaoui King’s College Londonista.
Poson ryhmässä Kuopiossa on kehitetty tietokoneavusteisen lääkesuunnittelun menetelmiä, joiden avulla voidaan tunnistaa ja suunnitella juuri haluttuun kohteeseen sitoutuvia yhdisteitä. Tässä tapauksessa kohteena on Ddl-entsyymi, joka on tärkeä tuberkuloosibakteerin soluseinien rakentumiselle. – Kyseisen entsyymin estäminen voi heikentää bakteeria merkittävästi, Badaoui toteaa.
Hän sai Kuopiosta jo viime kesänä apua mahdollisten estäjien seulontaan ja mallintamiseen. Virtuaalisesti valittuja molekyylejä on sen jälkeen testattu Lontoossa laboratorio-oloissa, ja lupaavien tulosten pohjalta Badaoui jatkaa nyt tietokoneavusteista suunnittelua.
Sivustatukea työhön tarjoaa tutkijatohtori Thales Kronenberger. – Tähän tapaan lääkesuunnittelu tyypillisesti etenee, eli yhdisteitä tutkitaan vuoroin mallintamalla ja vuoroin soluviljelmillä tehtävin kokein, joista saatu tieto ohjaa etenemistä. Työn edetessä lääkemolekyyliä myös muokataan vielä sopivammaksi tarkoitukseen, Kronenberger kertoo.
Poso lisää, että uuden lääkemolekyylin matka ensimmäisistä mallinnuksista potilaskäyttöön kestää yleensä vuosia ja kulkee useamman tutkimusryhmän kautta. – Omissa tutkimuksissamme virtuaalinen mallinnus ja seulonta tehdään Kuopiossa, kun taas biologinen data tuotetaan esimerkiksi Lontoossa tai Tübingenissä. Mallintamisestakin tarvitaan ajatustenvaihtoa, koska tekemisen tapoja on monia.
Uudenlaisia antibiootteja, syöpä- ja silmälääkkeitä
Poso toimii paitsi lääkesuunnittelun professorina Itä-Suomen yliopiston farmasian laitoksella, myös vierailevana professorina Tübingenin yliopiston lääketutkimus- ja kehityskeskuksessa Saksassa. Kronenberger työskentelee Poson ryhmässä Tübingenissä ja on perehtynyt sekä kokeelliseen että tietokoneavusteiseen lääkesuunnitteluun. – Tältä pohjalta pystyy jo molekyyliä katsomallakin arvioimaan, olisiko siitä lääkkeeksi.
Kronenberger ja Badaoui ovat kumpikin päässeet syventämään osaamistaan Kuopioon HPC-Europa3-rahoituksella, joka on tarkoitettu suurteholaskentaa vaativaan tutkimukseen liittyviin vierailuihin. Ohjelmaa koordinoi Suomessa CSC. – Yhteistyömme alkoi viime kesänä, jolloin Thales oli täällä kyseisellä rahoituksella, ja sain kimmokkeen hakea sitä itsekin, kertoo Badaoui, joka tekee tutkimuksestaan väitöskirjaa Edina Rostan ryhmässä KCL:ssä.
Uusia, vastustuskykyisiin bakteereihin tehoavia antibiootteja on viime vuosina kehitetty EU:n rahoittamassa INTEGRATE-hankkeessa, jossa on mukana tutkimusryhmiä ja yrityksiä kahdeksasta maasta. Poson ryhmä Kuopiossa vastaa verkostossa uusien lääkemolekyylien tietokoneavusteisesta suunnittelusta. Hankkeessa on kehitetty esimerkiksi lupaavia LsrK-kinaasin estäjiä. LsrK-kinaasi on bakteerien viestintään osallistuva proteiini, jonka toimintaa estämällä voidaan mahdollisesti heikentää niiden kasvua ja leviämistä.
Kronenberger kertoo ammentavansa Kuopion käynneiltä myös antibiootteihin liittyvää osaamista Tübingeniin. Tällä hetkellä yhteisiin kiinnostuksen kohteisiin kuuluu bakteerin soluseinän rakentumiseen osallistuva SurA-proteiini, jonka poistaminen näyttäisi vähentävän bakteerin tartuttavuutta ja vastustuskykyä antibiooteille. Poson mukaan SurA:n esto voisi tepsiä muun muassa sairaalainfektioita aiheuttaviin pseudomonas- ja kolibakteereihin.
– Uusille antibakteerisille lääkkeille on yhteistä se, että ne tavalla tai toisella heikentävät bakteerien toimintaa. Niihin yhdistettynä perinteiset antibiootit pääsevät vaikuttamaan tehokkaammin.
Poson ryhmän keskeisiin tutkimuskohteisiin kuuluvat myös syöpälääkkeet ja uusimpana silmänpohjan ikärappeumaan kehitettävät lääkkeet. Saksalaisten yhteistyökumppanien kanssa Poso on jo pitkään kehittänyt uutta lääkehoitoa maksa- ja haimasyöpään. – Näiden syöpien ennuste on nykyisin huono, jos leikkaushoito ei onnistu.
Kehitteillä oleva hoito perustuu Rpa-proteiinikompleksin estoon, joka näyttäisi vähentävän syövän kasvua. Rpa-kompleksi on osa solussa tapahtuvaa DNA:n luentaa ja monistamista suorittavaa järjestelmää, ja sen esto aiheuttaa erityisesti syöpäsoluissa hoidon kannalta merkittäviä muutoksia.
Tübingenin yliopisto on saanut kansallista tutkimuksen huippuklusterirahoitusta poikkeuksellisen monelle tutkimusalalle: niin keinoälyn, syöpähoitojen kuin bakteerilääkkeidenkin tutkimukseen. – Varmasti täällä Kuopiossakin olemme tehneet jotain oikein panostamalla juuri näiden alojen osaamiseen, Poso toteaa.
Kuva: Antti Poson (oik.) mukaan lääkesuunnittelu on kansainvälinen ala, jolla verkostoituminen on tärkeää. Nykyisin Saksassa työskentelevä Thales Kronenberger (vas.) on valmistunut Sao Paulon yliopistosta Brasiliasta, jonne Poson ryhmä on myös aloittamassa yhteistyötä. Keskellä Magd Badaoui, jonka tutkimukseen liittyvän Ddl-entsyymin aktiivinen kohta näkyy näytöllä mallinnettuna yhdessä ATP-molekyylin, kahden Mg2+-ionin ja mahdollisen estäjän kanssa.