Tumareseptorit säätelevät geenien ilmentymistä pienimolekyylisten ligandien sitoutuessa niihin. Tämä tumareseptorien ominaisuus tekee niistä hyviä kohteita lääkeaineille. Tumareseptoreiden välityksellä vaikuttavia lääkeaineita on käytössä useiden sairauksien hoidossa, esimerkiksi rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden ja syöpien hoidossa. Filosofian maisteri Tuomas Oravilahden väitöstutkimuksessa tarkasteltiin laskennallisten menetelmien avulla eräiden tumareseptorien aktivoitumista ja eri yhdisteiden sitoutumista niihin.
Osa tumareseptoreista muodostaa dimeereitä toisen tumareseptorin, retinoidi-X-reseptorin (RXR) kanssa. Kumpikin kompleksin osapuoli voi sitoa pienimolekyylistä ligandia, ja eri heterodimeerit vastaavat ligandien sitoutumiseen eri tavoin. Jotkut näistä heterodimeereistä aktivoituvat allosteerisesti myös silloin, kun ligandi sitoutuu RXR:iin.
Oravilahden väitöskirjatyössä tutkittiin molekyylidynamiikkasimulaation avulla allosteerisen aktivoitumisen molekyylitason mekanismia peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori alfan ja RXR-alfan muodostamassa PPARα-RXRα-heterodimeerissä. Tutkimuksessa havaittiin, että allosteerinen aktivoituminen RXRα:n ligandin sitoutuessa voi olla seurausta liikkeiden vähentymisestä koaktivaattoriproteiinien sitoutumiskohdassa PPARα:ssa.
Lisäksi tutkittiin telakointimenetelmillä rakenteellisia tekijöitä, jotka määrittävät uusien yhdisteiden sitoutumista estrogeenireseptoriin (ER). Yksittäisten aminohappojen erot ligandia sitovassa taskussa vaikuttavat ligandien sitoutumiskonformaatioihin ja selektiivisyyteen ER:n alatyyppien välillä.
Uusien androgeenireseptori (AR)-antagonistien suunnittelussa sovellettiin rationaalisen suunnittelun menetelmää yhdistämällä ER:iin ja AR:iin sitoutuvien yhdisteiden tunnettuja piirteitä uuteen rakenteelliseen ominaisuuteen. Kokeellisessa testauksessa havaittiin, että nämä yhdisteet sitoutuvat AR:iin korkella affiniteetillä ja estävät sen aktivoitumista yhtä hyvin tai paremmin kuin kliinisessä käytössä olevat AR-antagonistit.
Filosofian maisteri Tuomas Oravilahden väitöskirja Computational studies on nuclear receptors: mechanism of allosterism and design of novel ligands (Laskennallisia tumareseptoritutkimuksia: allosteriamekanismi ja uudet sitoutujat) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Björn Windshügel Fraunhofer ITMP:stä ja kustoksena dosentti Tuomo Laitinen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen ja sitä voi seurata verkossa 17.6.2021 klo 12 alkaen.
