Kroonisen lymfaattisen leukemian eri muotojen taustalla on eri solukehityksen vaiheita ja molekyylitason muutoksia, osoittaa Itä-Suomen yliopiston ja kansainvälisten yhteistyökumppanien tuore tutkimus. PLOS ONE -lehdessä julkaistut tulokset osoittavat, että taudin mutatoituneet ja mutatoitumattomat muodot voivat olla peräisin B-solujen eri kehitysvaiheista. Tutkimuksessa tunnistettiin myös uusia kroonisen lymfaattisen leukemian biomarkkereita ja niihin liittyviä tautimekanismeja.
Mutatoitunut ja mutatoitumaton muoto peräisin B-solujen eri kehitysvaiheista
Krooninen lymfaattinen leukemia on aikuisten yleisin leukemia, jolle on ominaista poikkeavien immuunijärjestelmän B-lymfosyyttisolujen kertyminen elimistöön. Se voidaan jakaa kahteen alatyyppiin B-solujen IGHV-mutaatiostatuksen eli immunoglobuliinin raskasketjun vaihtelevan osan (IGHV) geenin mutaatioiden perusteella. Näistä kahdesta tautimuodosta ei-mutatoitunut on agressiivisempi kuin mutatoitunut ja sillä on huonompi ennuste. Nyt julkaistussa tutkimuksessa selvitettiin taudin mutatoituneen ja ei-mutatoituneen IGHV-muodon alkuperää meta-analyysillä 116 potilaan ja terveen luovuttajan B-solujen transkriptomista eli geenien ilmentymisen kokonaisuudesta.
B-soluilla on eri kehitysvaiheita luuytimessä ja imukudoksen itukeskuksessa. Ne luokitellaan erilaisiin alatyyppeihin kypsyysasteen ja muisti- tai plasmasoluksi erilaistumisen mukaan. Tulokset osoittivat, että kroonisen lymfaattisen leukemian mutatoitunut IGHV-muoto muistuttaa itukeskuksessa kehittyneitä, CD27bright-tyyppisiä B-muistisoluja, mutatoitumaton muoto taas aikaisempaa B-solun kehitysvaihetta itukeskuksessa, mikä saattaa selittää eroja mutatoitumisessa ja taudinkulussa.
Uusia biomarkkereita tarkempaan tautiluokitteluun
Tutkimuksessa kolme geeniä, LPL, ZNF667 ja ZNF667-AS1, osoittautui lupaaviksi biomarkkereiksi kroonisen lymfaattisen leukemian tarkempaan luokitteluun. Nämä geenit ovat mukana kolesterolin säätelyssä ja epiteeli-mesenkyymisiirtymässä (EMT), joilla voi olla yhteys taudin etenemiseen ja aggressiivisuuteen.
– Tuloksemme viittaavat siihen, että kroonisen lymfaattisen leukemian eri IGHV-muodot voivat juontua B-solujen eri kehitysvaiheista itukeskuksessa. Tämä voi auttaa ymmärtämään paremmin, miksi tauti on joillakin potilailla aggressiivisempi kuin toisilla, sanoo artikkelin ensimmäinen kirjoittaja, väitöskirjatutkija Ahmed Mohamed Itä-Suomen yliopistosta.
– Uudet geneettiset biomarkkerit, kuten LPL ja ZNF667, voivat mahdollistaa tautimuotojen tarkemman luokittelun molekyylitasolla ja tuoda mahdollisesti myös uusia näkökulmia hoitoon, lisää tohtori Ola Grimsholm Wienin lääketieteellisestä yliopistosta.
Molemmissa tautimuodoissa havaittiin lisäksi terveisiin B-soluihin verrattuna geenien ilmenemisen muutoksia reiteissä, jotka liittyvät neuroaktiiviseen ligandi-reseptorivuorovaikutukseen ja solujen väliseen adheesioon. Ei-mutatoituneeseen IGHV-muotoon liittyi myös kolesterolin aineenvaihduntaan liittyviä muutoksia, mutatoituneessa muodossa immuuniaktivaatioon ja verihiutaleiden signalointiin liittyviä muutoksia. Nämä havainnot vahvistavat käsitystä aineenvaihdunnan säätelyn, immuunisignaloinnin ja leukemian tautibiologian välisistä yhteyksistä.
Tutkimus sai MSCA COFUND-rahoitusta EU:n Horisontti 2020 -ohjelmasta ja sitä rahoittivat myös ruotsalaiset Assar Gabrielsson -säätiö, Anna-Lisa ja Bror Björnsson -säätiö, Adlerbert -tutkimussäätiö, Göteborgin kuninkaallinen tiedeakatemia sekä Itävallan tiederahasto FWF.
Lisätietoja:
Väitöskirjatutkija Ahmed Mohamed, Itä-Suomen yliopisto, A. I. Virtanen -instituutti, ahmed.mohamed(a)uef.fi, https://uefconnect.uef.fi/en/ahmed.mohamed/
Tutkimusartikkeli:
Mohamed, A., et al. (2025). Germinal center trajectories and transcriptional signatures define CLL subtypes and their pathway regulators. PLoS One, 20(10), e0335069.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0335069
