A. B. M. Kaiser Manjurin väitöskirja tarjoaa merkittävää uutta tietoa glukokortikoidi- ja androgeenireseptoreista, jotka ovat lääketieteellisesti tärkeitä transkriptiotekijöitä. Väitöstutkimus valotti erityisesti niiden vuorovaikutusta kahden koregulaattoriproteiinin, IRF2BP2:n ja BCOR:n kanssa. Tutkimuksessa selvitettiin kyseisten koregulaattoreiden toiminnallinen merkitys glukokortikoidi- ja androgeenireseptorien kohdegeenien ilmentymisen säätelyssä käyttäen uusimpia genominlaajuisia menetelmiä. Tulokset paljastavat IRF2BP2:n ja BCOR:n kohdegeeniriippuvaisen roolin ja merkityksen solujen glukokortikoidi- ja androgeenisäätelyssä ja tarjoavat samalla uusia näkökulmia tulehdussairauksien ja eturauhassyövän lääkekehitykseen.
Glukokortikoidireseptori (GR) ja androgeenireseptori (AR) ovat rakenteeltaan ja toiminnaltaan läheistä sukua toisilleen. GR ilmentyy lähes kaikissa ihmissoluissa välittäen glukokortikoidien vaikutukset geenien säätelyn tasolle monissa fysiologisesti keskeisissä toiminnoissa. Synteettiset glukokortikoidit ovat yleisimmin käytettyjä lääkkeitä tulehdussairauksien hoidossa ja laajalti käytössä myös verisolujen syöpien hoidossa. Glukokortikoidihoitoja kuitenkin usein vaikeuttavat niiden pitkäaikaiseen käyttöön liittyvät vakavat sivuvaikutukset. AR puolestaan ohjaa androgeenien toimintaa geenien ilmentymisen tasolla miesten sukupuoliominaisuuksien kehittymisessä ja ylläpidossa. Viallinen AR:n toiminta ja androgeenivaikutus aiheuttavat häiriöitä sukupuolitoiminnoissa ja niillä on suuri merkitys eturauhassyövän kasvussa ja etenemisessä. Keskeiset edenneen eturauhassyövän lääkkeelliset hoidot perustuvatkin AR:n toiminnan ja androgeenien synteesin salpaamiseen. Näistä hoidoista huolimatta eturauhassyöpä etenee kuitenkin usein tappavaan kastraatioresistenttiin muotoon (CRPC), jossa AR on salpaushoidoista huolimatta aktiivinen. AR:n ja androgeenisynteesin lisäksi AR:n koregulaattorit, erityisesti niiden häiriintynyt toiminta tai säätely, ja myös eturauhassyöpäsoluissa ilmentyvä GR voivat edesauttaa kastraatioresistentin muodon kehittymistä. Täten koregulaattoreihin vaikuttaminen tarjonnee tapoja tehostaa jo olemassa olevien lääkeaineisiin perustuvia hoitoja sekä mahdollisuuksia kehittää uusia.
Sekä AR että GR säätelevät kohdegeeniensä ilmentymistä vuorovaikuttamalla DNA:n ja koregulaattoreiden kanssa. Koregulaattorit ovat proteiineja, jotka transkriptiotekijä värvää tietyille perimän säätelyalueille lisätäkseen tai vähentääkseen kohdegeenin luennan nopeutta. Koregulaattoreilla on keskeinen rooli kohdegeenin tarkan ja oikeanaikaisen ilmentymisen säätelyssä glukokortikoidi- ja androgeenivaikutuksen aikana, ja ne ovatkin nousemassa mahdollisiksi uusiksi lääkevaikutuksen kohteiksi.
Väitöstutkimuksessa osoitettiin genominlaajuisten kromatiinisidonta-analyysien avulla, että koregulaattorit IRF2BP2 ja BCOR esiintyvät molemmat samanaikaisesti GR:n ja AR:n sitomilla geenien tehostajasäätelyelementeillä ja ne ovat osa GR:n ja AR:n transkriptionsäätelykompleksia. Lisäksi genominlaajuinen geenien ilmentymisanalyysi (RNA-seq) paljasti, että kyseisten koregulaattorien poisto soluista muuttaa merkittävästi GR:n ja AR:n kohdegeenien ilmentymistä. Mikä tärkeintä, näiden koregulaattoreiden poisto vaikuttaa solujen tärkeisiin säätelyreitteihin kuten solujen kasvuun, solujen ohjelmoituun kuolemaan ja solujen liikkumiseen liittyvien geenien toimintaan. Tulokset viittasivat myös siihen, että IRF2BP2 voi säädellä glukokortikoidien kykyä vaikuttaa immuunijärjestelmän säätelysignaaleihin, kuten tuumorinekroositekijään. BCOR:n säätely on häiriintynyt eturauhasyövissä. Sen poisto kastraatioresistenteistä eturauhassyöpäsoluista heikensi solujen kasvua, mutta lisäsi niiden ohjelmoitua solukuolemaa, joten BCOR voisi olla mahdollinen eturauhassyövän lääkevaikutuksen kohde tulevaisuudessa.
Master of Science A. B. M. Kaiser Manjurin biolääketieteen alan väitöskirja Characterization of IRF2BP2 and BCOR as coregulators of the glucocorticoid and androgen receptors tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa 27.8.2021. Vastaväittäjänä toimii dosentti Daniela Ungureanu Helsingin yliopistosta ja kustoksena professori Jorma Palvimo Itä-Suomen yliopistosta.
