Molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Vaikka sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on laskenut Suomessa merkittävästi viimeisen kymmenen vuoden aikana, näiden sairauksien globaali esiintyvyys sekä sairauksien aiheuttama taloudellinen taakka jatkavat kasvuaan. Tämän kasvun pysäyttämiseksi tarvitaan uusia hoitomuotoja sekä innovatiivisia lääkinnällisiä terapioita.
Väitöstutkimuksessa selvitettiin verisuonen endoteelin kasvutekijöiden (vascular endothelial growth factors, VEGFs) merkitystä sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisessä. Vaikka näiden sairauksien syntymekanismeja on tutkittu laajasti, eri komplikaatioihin johtavat tarkat mekanismit ovat vielä selvittämättä. Tässä väitöskirjassa tutkittiin etenkin veren korkean rasvapitoisuuden eli hyperlipidemian ja sen aiheuttaman valtimonkovettumataudin sekä sydämen vasemman kammion paksuuntumisen eli hypertrofian ja siitä johtuvan vajaatoiminnan kehittymisen yhteyttä VEGF-kasvutekijöihin.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Ensimmäisessä osatyössä selvitettiin VEGF-D:n merkitys hyperlipidemian ja valtimonkovettumataudin kehittymisessä. Valtimonkovettumatauti voi johtaa sydäninfarktiin ja sen seurauksena hapenpuutteeseen ja sydänkudoksen kuolioon. Tutkimuksissa havaittiin, että VEGF-D-kasvutekijä vaikuttaa veren rasva-arvoihin säätelemällä maksan lipoproteiinireseptori Syndecan 1:n tasoja ja näin ollen suurien lipoproteiinipartikkeleiden sisäänottoa. VEGF-D:n puuttuminen johti erittäin korkeisiin veren kolesteroli- ja triglyseriditasoihin, mutta yllättäen ei edesauttanut valtimonkovettumataudin kehittymistä. Tämä on ensimmäinen kerta, kun VEGF-D:llä osoitetaan olevan muitakin vaikutuksia verenkiertoelimistössä kuin uudisverisuonten muodostaminen.
Hyperlipidemian lisäksi myös korkea verenpaine on suuri riskitekijä sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisessä. Krooninen korkea verenpaine johtaa sydämen vasemman kammion paksuuntumiseen ja lopulta sydämen vajaatoimintaan. Sydämen vajaatoiminta on sairaus, jossa sydän ei pysty pumppaamaan tarvittavaa määrää verta elimistön tarpeisiin nähden, ja se on yksi yleisimmistä syistä joutua sairaalahoitoon. Toisessa osatyössä havaittiin, että verisuonen endoteelin kasvutekijäreseptori VEGFR-1 säätelee sydämen vasemman kammion paksuuntumista verenpaineen ylikuormitusmallissa. Puutteellinen VEGFR-1:n toiminta esti aluksi vasemman kammion paksuuntumista, mutta samalla lisäsi sydämen vajaatoiminnan markkereita, indusoi muutoksia sydänfilmissä ja johti suurempaan kuolleisuuteen.
Kolmannessa osatyössä selvitettiin VEGFR-1:een sitoutuvan VEGF-B:n roolia sydämen toiminnassa. Tutkimuksissa havaittiin, että VEGF-B säätelee sydämen rasvahappojen käyttöä ja energiatuotantoa. VEGF-B:n suuri määrä sydänlihaksessa johti vakavaan sydämen vajaatoimintaan ja kammion supistuvuuden heikentymiseen (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF), mikä lisäsi kuolleisuutta jopa 70 prosenttia. Tämän todettiin johtuvan todennäköisesti sydämen energiatuotannon laskusta, jonka vuoksi sydänlihas ei pysty vastaamaan korkean verenpaineen lisäämään työmäärään.
Miten väitöstutkimuksesi tuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?
Tutkimus valotti sydän- ja verisuonisairauksien syntymekanismeja ja niiden yhteyttä VEGF-geeniperheeseen. VEGF-kasvutekijöitä on aikaisemmin tutkittu esimerkiksi sydäninfarktin hoidossa, mutta tämän tutkimuksen valossa näillä kasvutekijöillä on merkittävä rooli myös hyperlipidemiassa ja sydämen vajaatoiminnassa. Nämä tulokset ovat johtaneet uusien geeniterapiahoitojen alustavaan testaamiseen eläinmalleissa. Tämä tutkimus on erittäin tärkeää, sillä kaikkiin sydämen vajaatoiminnan ja hyperlipidemian muotoihin ei vielä ole sopivaa hoitoa. Tutkimusryhmällämme on paljon kokemusta geeniterapian kehittämisestä ja olemme olleet mukana useissa potilaskokeissa.
Millaisia menetelmiä tutkimuksessa käytettiin?
Tässä tutkimuksessa käytettiin VEGF-kasvutekijöiden ja -reseptoreiden suhteen poistogeenisiä ja yli-ilmentäviä eläinmalleja yhdessä erilaisten sydän- ja verisuonisairauksia indusoivien tekijöiden kanssa. Tutkimus liittyy suurempaan kokonaisuuteen, jossa yritetään selvittää sydämen vajaatoiminnan kehittymisen syitä ja mahdollisia uusia hoitomuotoja kuten geeniterapiaa.
Filosofian maisteri Annakaisa Tirrosen väitöskirja Vascular endothelial growth factors in cardiovascular diseases – lipid metabolism and cardiac function tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa 5.11.2021. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa. Vastaväittäjänä toimii professori Risto Kerkelä Oulun yliopistosta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.
