Aiemmin huomiotta jäänyt seikka, linkkerin kiinnittymiskohdan optimointi, voi tuoreen tutkimuksen mukaan nopeuttaa lääkesuunnittelua ja ratkaista yhdisteen tehon.
Fragmentteihin perustuvassa lääkesuunnittelussa lääkeaineiksi tarkoitettuja molekyylejä rakennetaan liittämällä yhteen pienempiä, rakenteeltaan yksinkertaisempia molekyylejä. Näin voidaan rakentaa tehokkaampia yhdisteitä, koska ne voivat eri fragmenttiensa ansiosta sitoutua useampaan kohtaan lääkkeen vaikutuskohteessa. Tehon osoittaminen ja parhaan molekyylin löytäminen vaatii kuitenkin pitkällistä ja kallista tutkimusta.
Nyt julkaistussa tutkimuksessa kehitettiin fragmenttipohjaista lääkettä keuhkosyövän hoitoon. Tutkijat havaitsivat, että kehitettävän lääkkeen teho riippui merkittävästi siitä, mistä kohdista molekyylifragmentit linkittyivät toisiinsa. Tämä selitti, miksi kahdesta täysin samoista fragmenteista muodostetusta yhdisteestä toinen oli erittäin tehokas ja toinen lähes tehoton.
Molekyylifragmentit liitetään usein toisiinsa tarkoitukseen soveltuvilla linkkerimolekyyleillä. Lääkesuunnittelussa on kiinnitetty huomiota linkkerien kokoon ja rakenteeseen, mutta ei juurikaan niiden kiinnittymiskohtiin fragmenteissa.
Tutkimuksessa oli tavoitteena kehittää ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon uusia fragmenttipohjaisia epidermaalisen kasvutekijän reseptorin eli EGFR:n estäjiä. EGFR:n häiriintynyt toiminta edistää syöpää monin tavoin, mitä pyritään estämään reseptoriin sitoutuvilla EGFR-estäjillä. Tutkijat suunnittelivat estäjiä, joiden eri fragmentit sitoutuisivat samanaikaisesti eri kohtiin reseptoria ja estäisivät näin tehokkaammin sen toimintaa.
Testattujen EGFR-estäjien tehossa havaittiin jopa miljoonakertaisia eroja, vaikka ne erosivat toisistaan vain hieman linkkerimolekyylien rakenteen osalta. Kun niiden kolmiulotteista rakennetta ja dynamiikkaa selvitettiin röntgenkristallografian ja tietokonesimulaatioiden avulla, havaittiin, että estäjän kyky sitoutua EGFR:ään riippui siitä, mihin kohtaan linkkeri oli kiinnittynyt.
Tutkijatiimi suositteleekin määrittelemään ihanteelliset kiinnittymiskohdat heti lääkesuunnittelun alkuvaiheessa, mikä nopeuttaa tehokkaimman molekyylirakenteen löytämistä.
Professori Antti Poson ryhmä Itä-Suomen yliopistosta ja Tübingenin yliopistosta vastasi hankkeen tietokonesimulaatioista ja niiden analyyseistä. Ryhmä on osa lääkekehitykseen keskittyvää DrugTech-tutkimusyhteisöä. Työssä hyödynnettiin myös CSC:n Kajaanissa sijaitsevia supertietokoneita.
Tutkimukseen osallistui tutkijoita myös Buffalon ja Harvardin yliopistoista USA:sta ja Tübingenin yliopistoista Saksasta. Tulokset julkaistiin Communications Chemistry -lehdessä.
Tutkimusartikkeli (Open access):
Wittlinger, F., Ogboo, B.C., Shevchenko, E. et al. Linking ATP and allosteric sites to achieve superadditive binding with bivalent EGFR kinase inhibitors. Commun Chem 7, 38 (2024). https://doi.org/10.1038/s42004-024-01108-3
