Kardiologian alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella. Väitöstilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöstutkimuksessani käsitellään vaikean sepelvaltimotaudin kokeellista hoitoa verisuonen endoteelin kasvutekijöiden (VEGF) tuotantoa lisäävällä, adenovirusvälitteisellä geeniterapialla. Aihe on erittäin merkityksellinen, koska uusimpiin hoitosuosituksiin perustuvasta lääkehoidosta huolimatta jopa 15 prosenttia kaikista sepelvaltimotautia sairastavista potilaista kärsii elämänlaatua rajoittavista sepelvaltimotaudin oireista ilman, että niitä pystytään helpottamaan kajoavilla toimenpiteillä, kuten pallolaajennuksilla ja ohitusleikkauksilla. Tällainen hoitoon reagoimaton rintakipu tai hengenahdistus eli niin sanottu refraktaarinen angina aiheuttaa sepelvaltimotautia sairastavalle potilaalle toistuvia terveydenhuollon käyntejä ja siten merkittäviä yhteiskunnallisia kustannuksia, mutta myös suhteetonta inhimillistä kärsimystä.
Adenovirusvälitteistä VEGF-D-kasvutekijään perustuvaa geeniterapiaa on aiemmin tutkittu potilailla KYS Sydänkeskuksen suorittamassa Kuopio Angiogenesis Trial 301 (KAT301) -tutkimuksessa. Tästä faasin 1 tutkimuksesta saatujen tuloksien perusteella hoitomuoto vähentää merkittävästi vaikeasta sepelvaltimotaudista kärsivien potilaiden rintakipuoireita vuoden seurannassa. Nyt esitettävä, sekä prekliinisistä että kliinisistä osatöistä koostuva väitöstutkimus antaa lisää tietoa tästä uudesta lupaavasta hoitomuodosta ja luo perustaa sen tutkimiselle myös jatkossa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Aiemmista prekliinisistä tutkimuksista on saatu viitteitä siitä, että adenoviruspohjaisissa geeniterapiavalmisteissa olevat replikaatiokykyiset adenovirusvektorit (RCA) saattavat vaikuttaa hoidon tehoon ja turvallisuuteen joko vektoreiden replikoitumisen tai elimistön oman immuunireaktion voimistumisen välityksellä. Tästä syystä lääkeviranomaiset valvovat geeniterapiavalmisteiden RCA:n enimmäistasoa. Nykyisillä, aiempaa kehittyneemmillä testausmenetelmillä on kuitenkin osoitettu, että myös vanhoilla menetelmillä RCA-negatiivisiksi analysoidut näytteet sisältävät sallittua enimmäismäärää suurempia RCA-pitoisuuksia. Tähän asti on ollut epäselvää, mikä on näiden pitoisuuksien merkitys potilaiden hoidossa. Tässä väitöskirjassa esitetyt koe-eläintutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että vaikean sepelvaltimotaudin geeniterapiatutkimuksissa käytettyjen VEGF-D-valmisteiden tuotantoprosessin aikana syntyvien pienten RCA-pitoisuuksien merkitys on luultua vähäisempi niiden tehon ja turvallisuuden kannalta.
Vaikka tulokset eivät ole suoraan yleistettävissä muita proteiineja tuottaviin adenovirusvalmisteisiin, aihe on tärkeä, koska osa laajasti käytössä olevista koronavirusrokotteista perustuu juuri adenovirusvektoreihin. VEGF-D:n tuoton lisääminen saattaa teoriassa vaikuttaa syöpien, proliferatiivisten silmänpohjanmuutosten ja verisuoniepämuodostumien lisääntymiseen, koska näiden sairauksien kehittyminen perustuu eri VEGF-alatyyppien säätelemiin signalointireitteihin. Prekliinisissä tutkimuksissa on saatu lisäksi viitteitä siitä, että VEGF-D:n antamiseen liittyvä sydäninjektio ja VEGF-perheen toista kasvutekijää VEGF-B:tä tuottava geeniterapia saattavat lisätä sydämen rytmihäiriöiden ja äkkikuolemien riskiä. Tässä väitöstutkimuksessa suoritetun KAT301-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden pitkäaikaisseurannan perusteella vaikuttaa kuitenkin siltä, ettei sydämensisäinen VEGF-D-geeniterapia vaikuta oheissairastavuuden lisääntymiseen tai rytmihäiriöalttiuteen. KAT301-tutkimuksessa geeniterapiaa saaneiden potilaiden sepelvaltimotaudin oireet ovat yhä merkittävästi lievemmät yli 8 vuotta toimenpiteen jälkeen, mikä on lupaava löydös ajatellen tulevien faasien geeniterapiatutkimuksia.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöstutkimus yhdistää monipuolisesti moderneja molekulaarisen lääketieteen menetelmiä potilailla tehtävään tutkimukseen. Väitöstutkimus on tehty Itä-Suomen yliopiston A. I. Virtanen -instituutin ja KYS Sydänkeskuksen yhteistyönä ja se liittyy olennaisesti myös KAT301-tutkimuksen jatkona suoritettavaan, KYS Sydänkeskuksen hallinnoimaan ja EU:n rahoittamaan faasin 2 ReGenHeart-tutkimukseen, johon tullaan rekrytoimaan yhteensä 180 potilasta kuudesta eri maasta.
Lääketieteen lisensiaatti Aleksi Leikaksen väitöskirja Gene Therapy for Refractory Angina - Preclinical and Clinical Studies tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii professori Kjell Nikus Tampereen yliopistosta ja kustoksena professori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.
Väittelijän painolaatuinen kuva
Lisätietoja:
LL Aleksi Leikas, aleksi.leikas (a) uef.fi, p. 0447176680
