Lääketieteen (neurologia ja neurokirurgia) alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Tilaisuutta voi seurata myös verkossa.
Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?
Väitöstutkimuksessa selvitettiin C9orf72-kopiolukumuutosten ja SFMBT1-kopiolukuvähenemän vaikutuksia iNPH-muistisairauteen. Idiopaattinen normaalipaineinen hydrokefalus (iNPH) on harvinainen ja etenevä sairaus, jota tavataan pääosin ikääntyneessä väestössä. INPH useimmiten ilmenee hitaasti etenevillä kävelyvaikeuksilla, virtsanpidätyskyvyttömyydellä ja korkeampien ajattelutoimintojen (kognition) ongelmilla. Potilailla havaitaan aivokammioiden laajentuminen ilman selvää aivoselkäydinnesteen paineen nousua. INPH:n erotusdiagnostiikka on haastavaa johtuen monimuotoisesta oirekuvasta ja laaja-alaisesta päällekkäisyydestä monien eri aivorappeumasairauksien kanssa. Tällä hetkellä ainoana hoitona on neurokirurginen leikkaus, jossa johdetaan aivoselkäydinneste aivokammioista sunttiletkua pitkin vatsakalvostolle tai verenkiertoon. Sunttileikkaus helpottaa oireita osalla potilaista. INPH:n patofysiologia on huonosti tunnettu, mutta viime aikoina on tutkimuksissa ollut viitteitä geneettisistä osatekijöistä.
Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää sekä laajan että välimuotoisen C9orf72-toistojaksomonistuman esiintyvyys sekä vaikutus oirekuvaan ja neuroradiologisiin ja neuropatologisiin löydöksiin iNPH-potilaiden keskuudessa. Sunttileikkaus mahdollistaa koepalan ottamisen ja tarjoaa ikkunan elävään aivokudokseen. Sunttileikkaukseen osallistuneiden potilaiden aivokoepaloista analysoitiin Alzheimerin tautiin ja otsa-ohimolohkorappeumiin liittyviä neuropatologisia muutoksia. Lisäksi analysoimme SFMBT1-geenin toistojaksohukan esiintyvyyden iNPH-potilaiden keskuudessa.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?
Laajan C9orf72-toistojaksomonistuman todettiin olevan yleinen suomalaisessa iNPH-kohortissa ja sitä kantavien potilaiden todettiin usein sairastavan samanaikaisesti käytösvarianttista otsalohkodementiaa tai motoneuronitautia. Aivojen etuosien kuorikerroksen näivettyminen oli yleistä C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavien joukossa. Lisäksi otsa-ohimolohkorappeumiin liittyvät neuropatologiset muutokset (TDP-43 ja p62) olivat yleisiä. Sunttivasteeseen näillä ei ollut negatiivista vaikutusta. C9orf72-välimuotoiset toistojaksomonistumat olivat myös yleisiä iNPH:ssa ja vakavien psykiatristen sairauksien esiintymistiheys oli paljon yleisempää niiden kantajilla verrattuna iNPH-potilaisiin, jotka eivät olleet kantajia.
SFMBT1-geenin toistojaksohukka oli hyvin yleinen iNPH-potilailla, mikä on vahva näyttö yhteydestä iNPH:n kanssa. Oirekuvaan tai sunttivasteeseen sillä ei kuitenkaan havaittu vaikutusta.
Kyseessä on ensimmäinen kerta, kun C9orf72-toistojaksomonistuman kopiomäärän vaihtelut on raportoitu iNPH:ssa. C9orf72:n laaja ja välimuotoinen toistojaksomonistuma muokkaavat iNPH:n oirekuvaa ja tarjoavat lisätodisteita iNPH:n ja otsa-ohimolohkorappeumien mahdollisesta päällekkäisyydestä tai joistakin vielä tuntemattomista yhteisistä patofysiologisista mekanismeista. Tutkimus tarkensi patologisen toistojaksomäärän rajaa ja siinä osoitettiin, että neuropatologiset muutokset voivat käynnistyä jo C9orf72:n välimuotoisen toistojaksomonistuman mittaisilla toistojaksomäärillä eli 20–40 toistojaksolla. SFMBT1-toistojaksohukan todettiin liittyvän vahvasti iNPH:hen sekä suomalaisten että norjalaisten potilaiden keskuudessa, mutta se ei ollut merkittävästi ryvästynyt epäiltyihin perinnöllisiin iNPH-alamuotoihin.
Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?
Väitöstutkimus toteutettiin NPH and early AD -tutkimusryhmässä (https://sites.uef.fi/crc/nph-and-early-ad-group/). Tutkimus oli monikansallinen ja siihen osallistui tutkijoita Suomen lisäksi Japanista ja Norjasta. Aineistona käytettiin suomalaista (n=866) ja norjalaista (n=380) NPH-rekisteriä, jotka ovat suurimmat ja kattavimmat toistaiseksi julkaistut. C9orf72-toistojaksomonistuma ja toistojakson pituus määritettiin toistojaksoaluke-polymeraasireaktiolla ja tulokset vahvistettiin sokkoutetusti erillisessä laboratoriossa Tampereen yliopistossa. Kliiniset piirteet ja radiologiset muuttujat kerättiin potilastiedoista. SFMBT1-toistojaksohukka analysoitiin laskennallisella polymeraasireaktiolla (qPCR).
Lääketieteen lisensiaatti Ville Korhosen väitöskirja The role of the C9orf72 copy number variation and the SFMBT1 copy number loss in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Novel insights into the genetic components and comorbidities (C9orf72 kopiolukumuutosten ja SFMBT1 kopiolukuvähenemän rooli idiopaattisessa normaalipaineisessa hydrokefaluksessa. Näkökulmia geneettiseen taustaan) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii emeritusprofessori Daniele Rigamonti Johns Hopkins -yliopistosta ja kustoksena professori Ville Leinonen Itä-Suomen yliopistosta ja Kuopion yliopistollisesta sairaalasta.
