Otsalohkodementiaa ja ALS-tautia aiheuttava toistojaksomonistuma C9orf72-geenissä johtaa rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin hermosoluja yhdistävissä synapseissa, osoittaa Itä-Suomen yliopistossa tehty uusi tutkimus.
Hermosolujen väliset yhteydet eli synapsit välittävät tietoa aivoissa ja niiden häiriintymätön toiminta on tärkeää esimerkiksi oppimiselle, muistamiselle ja liikkumiselle. Hermostoa rappeuttavissa sairauksissa synapsien toiminnan heikentymisen ajatellaan olevan varhaisimpia muutoksia, jotka johtavat muun muassa muistin, oppimisen tai käytöksen häiriöihin ja lopulta hermosolukatoon ja dementiaan. Otsalohkodementiapotilailla on havaittu erilaisten synaptisten hermovälittäjäainejärjestelmien, kuten glutamaatti- ja GABA-välitteisten järjestelmien, toiminnan häiriöitä. Näiden häiriöiden molekyylitason mekanismit taudinkuvaltaan tai geneettiseltä taustaltaan erilaisilla otsalohkodementiapotilailla tunnetaan kuitenkin huonosti.
Itä-Suomen yliopistossa tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalon ryhmässä tehdyssä tutkimuksessa selvitettiin yleisimmän otsalohkodementiaa ja ALS-tautia aiheuttavan geenimuutoksen, C9orf72-toistojaksomonistuman, vaikutuksia synapsien toimintaan molekyyli- ja solutasolla hiiren hermosoluviljelmissä. Toistojaksomonistumaa ilmentävissä hiiren hermosoluissa tunnistettiin samanlaisia tautimuutoksia kuin sitä kantavissa otsalohkodementia- tai ALS-potilaissakin eli toistojaksomonistumasta tuotettuja tumansisäisiä RNA-kertymiä ja dipeptiditoistojaksoja sisältäviä DPR-proteiineja. DPR-proteiineja löytyi myös synapseista. Tutkimus osoitti myös, että toistojaksomonistuma johti hermosolujen haarakkeiden vähentymiseen ja rakenteellisiin muutoksiin dendriittisissä okasissa. Dendriittiset okaset ovat hermosolujen tuojahaarakkeiden kohtia, joihin erityisesti hermosolujen toimintaa kiihdyttävät glutamaattivälitteiset synapsit muodostuvat.
Toistojaksomonistumaa ilmentävien hermosolujen ja synapsien rakenteellisiin muutoksiin havaittiin liittyvän hermosolujen lisääntynyt herkkyys glutamaatin välittämälle eksitotoksiselle solukuolemalle sekä hermosolujen aktivaatiolle. Toistojaksomonistumaa ilmentävät hermosolut olivat epänormaalin yliaktiivisia. Tarkemmat molekyylitason tutkimukset osoittivat, että hermosolujen yliaktiivisuuden taustalla oli erityisesti synapsien ulkopuolella sijaitsevien glutamaattivälitteisten NMDA-reseptorin alatyyppien toiminta. Synapsien ulkoisten NMDA-reseptorien on aiemmin osoitettu välittävän erityisesti eksitotoksisia vaikutuksia ja liittyvän hermosolujen kuolemaan. Tutkimus julkaistiin Neurobiology of Disease -lehdessä.
C9orf72-toistojaksomonistuman vaikutukset synapseihin ovat tutkimuksen pääkirjoittajan, nuoremman tutkijan Nadine Huberin väitöstutkimuksen aihe. – Nämä mielenkiintoiset uudet tuloksemme antavat aihetta selvittää C9orf72-toistojaksomonistuman vaikutuksia synapseihin myös ihmisen hermosoluissa, sillä hermovälittäjäainejärjestelmiin vaikuttavia lääkkeitä käytetään lieventämään esimerkiksi otsalohkodementiapotilaiden käytösoireita. Molekyylitason tutkimukset geneettisesti tai taudinkuvaltaan erilaisten potilaiden hermosoluissa voivat jatkossa auttaa kehittämään parempia ja tarkemmin kohdennettuja synapsien toimintaan vaikuttavia lääkkeitä, sanoo Huber.
Huber oli myös pääkirjoittajana Molecular Psychiatry -lehdessä vastikään julkaistussa laajassa katsausartikkelissa, joka käsitteli otsalohkodementiapotilailla kuvattuja hermovälittäjäainejärjestelmien häiriöitä sekä niihin vaikuttavia potilaiden oireiden lievittämiseen käytettäviä lääkehoitoja.
Synapsien toiminnan häiriöt otsalohkodementiassa sekä muissa varhain puhkeavissa muistisairauksissa ovat keskeinen tutkimuskohde Annakaisa Haapasalon tutkimusryhmässä. Vuonna 2022 alkavaan, muistisairauksien varhaisiin synapsien toimintahäiriöihin keskittyvään kansainväliseen SynaDeg-hankkeeseen, jota Haapasalo koordinoi, myönnettiin vastikään myös EU:n JPND-tutkimusrahoitus. – Hiiren C9orf72-toistojaksomonistumaa ilmentävissä hermosoluissa kuvaamamme synapsimuutokset antavat lähtökohtia tutkimuksiin, joissa käytämme taudinkuvaltaan ja geneettiseltä taustaltaan erilaisten potilaiden monikykyisistä kantasoluista tuotettuja hermosoluja. SynaDeg -hankkeessa tutkimmekin jatkossa synapsimuutoksia sekä potilaiden aivoissa että heidän viljellyissä kantasolupohjaisissa hermosoluissaan. Pyrimme näin ymmärtämään synapsimuutosten molekyylitason mekanismeja, jotka auttavat tunnistamaan uusia spesifisiä tautibiomarkkereita ja lääkekohteita otsalohkodementiaa ja muiden varhaisia muistisairauksia sairastavien hyväksi, Haapasalo selittää.
Nyt julkaistun tutkimuksen päätukijoita ovat olleet Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö, ALS-tutkimuksen tuki ry, sekä Itä-Suomen yliopiston molekyylilääketieteen tohtoriohjelma DPMM, jonka rahoittamana nuorempana tutkijana Nadine Huber toimii. Tutkimus on osa suomalaisen otsalohkodementiatutkimuksen FinFTD-verkoston tutkimustoimintaa.
Haapasalon tutkimusryhmä kuuluu myös Itä-Suomen yliopiston monialaiseen Neurotieteiden tutkimusyhteisöön (NEURO RC). NEURO RC tuottaa uutta tietoa neurodegeneratiivisten sairauksien ja epilepsian taustalla olevista tautikohtaisista ja yhteisistä molekyylimekanismeista. Tutkimusryhmissä tutkitaan uusia biomarkkereita ja kehitetään terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn ja parantamiseen. NEURO RC koostuu 17 tutkimusryhmästä. Tutkimusyhteisö yhdistää biologiset neurotieteet datatieteisiin, neuroinnovaatioihin ja neuroetiikkaan.
Verkkosivut: https://www.uef.fi/en/research-community/neuroscience-neuro
Twitter: https://twitter.com/UEFneuroscience
Lisätietoja:
Nuorempi tutkija Nadine Huber, MSc, Itä-Suomen yliopisto
Tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalo, FT, dosentti, Itä-Suomen yliopisto
Artikkelit:
Huber N, Hoffmann D, Giniatullina R, Rostalski H, Leskelä S, Takalo M, Natunen T, Solje E, Remes AM, Giniatullin R, Hiltunen M, Haapasalo A. C9orf72 hexanucleotide repeat expansion leads to altered neuronal and dendritic spine morphology and synaptic dysfunction. Neurobiology of Disease 162 (2022) 105584. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105584. Online ahead of print.
Huber N, Korhonen S, Hoffmann D, Leskelä S, Rostalski H, Remes AM, Honkakoski P, Solje E, Haapasalo A. Deficient neurotransmitter systems and synaptic function in frontotemporal lobar degeneration - Insights into disease mechanisms and current therapeutic approaches Mol Psychiatry. 2021 Nov 19. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01384-8. Online ahead of print.
