Itä-Suomen yliopiston uusi tutkimus osoittaa, että otsalohkodementiaa sairastavien ihosoluja voidaan hyödyntää tautimekanismien tutkimuksessa. Lisäksi niitä voidaan käyttää uusien merkkiaineiden tunnistamiseen ja lääkeaineiden testaamiseen.
Otsalohkodementia on toiseksi yleisin työikäisten muistisairaus. Huomattava osa taudista on perinnöllistä ja Suomessa taudin yleisin geneettinen syy on C9orf72-geenin toistojaksomonistuma. Otsalohkodementiaan ei ole toistaiseksi saatavilla hoitoa, sen tautimekanismit tunnetaan huonosti ja diagnostiikka on haastavaa.
Itä-Suomen yliopiston tutkijoiden julkaisemassa uudessa tutkimuksessa analysoitiin ihosolujen toiminnan ja rakenteen muutoksia otsalohkodementiapotilailla, joista osalla oli C9orf72-toistojaksomonistuma ja osa sairasti taudin ei-perinnöllistä muotoa. Potilailta otettiin Kuopion yliopistollisessa sairaalassa pieni ihonäyte, josta kasvatettiin laboratorio-olosuhteissa sidekudossoluviljelmä. Tutkimuksessa pyrittiin selvittämään, voidaanko otsalohkodementiapotilaiden ihosoluissa tai niiden toiminnassa havaita erityisiä muutoksia, jotka valottaisivat entistä paremmin tautimekanismeja ja joita voitaisiin hyödyntää uusien biologisten merkkiaineiden tunnistamisessa tai lääketestauksessa.
C9orf72-toistojaksomonistumaan liittyviä solutason muutoksia ei ole toistaiseksi laajasti tutkittu muissa kuin hermosoluissa. Nyt tehdyssä tutkimuksessa monistumaa kantavien potilaiden ihosolujen tumissa havaittiin epätavallisia, toistojaksomonistumasekvenssistä syntyviä RNA-kertymiä. Samanlaisia muutoksia on aiemmin todettu monistuman kantajien aivojen hermosoluissa. Siksi potilaiden ihosoluviljelmillä voitaisiin testata esimerkiksi lääkeaineita, joilla pyritään estämään toistojaksomonistumasta johtuvaa epänormaalien, soluille haitallisten RNA-molekyylien ja niiden koodaamien proteiinien tuotantoa.
Otsalohkodementiapotilaiden aivoissa havaitaan tyypillisesti myös erilaisia proteiinikertymiä. Nyt tehty tutkimus osoitti, että sekä monistumaa kantavien että ei-perinnöllistä muotoa sairastavien potilaiden ihosoluissa p62-proteiinia sisältävien kalvorakkuloiden määrä ja koko oli merkittävästi suurempi kuin terveillä verrokeilla. Kyseisen proteiinin kertyminen voi olla merkki solujen heikentyneestä kyvystä hajottaa proteiineja, mutta tutkimuksessa ei havaittu selkeitä puutteita solujen proteiinien hajotusmekanismeissa eli proteasomien tai autofagosomien toiminnassa. Havaitut p62-kalvorakkuloiden määrän ja koon muutokset ihon sidekudossoluissa antavat kuitenkin aihetta selvittää, voitaisiinko niitä hyödyntää jatkossa esimerkiksi osana diagnostiikkaa.
Tutkimus paljasti myös, että sekä C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavilla että ei-perinnöllistä muotoa sairastavilla otsalohkodementiapotilailla ihon sidekudossolujen energia-aineenvaihdunta oli huomattavasti heikompaa kuin terveillä verrokeilla. Tämä havaittiin mitattaessa solun energiatehtaiden eli mitokondrioiden toimintaa liittyen erityisesti perustason soluhengitykseen ja ATP-välitteiseen energian tuotantoon. Koska solujen heikentynyt energiametabolia ja p62-proteiinin muutokset havaittiin sekä ei-perinnöllistä otsalohkodementiaa sairastavilla että C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavilla potilailla, nämä vaikuttavat taudissa yleisiltä, geenitaustasta riippumattomilta muutoksilta.
Otsalohkodementiaa sairastavien ihon sidekudossoluista voidaan nyt julkaistun tutkimuksen perusteella löytää samankaltaisia muutoksia kuin potilaiden aivoistakin. – Koska elävistä potilaista ei yleensä voida saada aivosoluja, potilaiden muut solut, kuten ihonäytteistä saatavat sidekudossolut, ovat erittäin hyödyllisiä tutkimustyössä. Niiden käyttö mahdollistaa taudin molekyyli- ja solutason mekanismien selvittämisen sekä saattaa jatkossa hyödyttää biomarkkeri- tai lääkeainetutkimusten tekemistä jopa yksilöllistetysti. Lisäksi potilaiden ihosoluista voidaan tuottaa monikykyisiä kantasoluja, joita puolestaan voidaan erilaistaa laboratoriossa erilaisiksi aivosoluiksi ja käyttää tautimalleina tutkimuksessa, kertoo tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalo, jonka laboratoriossa Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa tutkimus tehtiin.
Haapasalon ryhmässä samoista otsalohkodementiapotilaiden ihosoluista on sittemmin tuotettu myös monikykyisiä kantasoluja, joita on edelleen erilaistettu erilaisiksi aivosoluiksi, kuten hermosoluiksi ja mikrogliasoluiksi. Nämä kantasolupohjaiset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä. – Onkin mielenkiintoista nähdä, löytyykö ihosoluista tuotetuista hermosoluista tai mikroglioista samanlaisia solupatologisia ja solujen energia-aineenvaihdunnan muutoksia, toteaa Haapasalon ryhmässä työskentelevä tohtoritutkija Dorit Hoffmann, joka on toinen nyt julkaistun ihosolututkimuksen päätutkijoista.
Molecular Neurobiology -lehdessä julkaistu tutkimus on osa suomalaisten otsalohkodementian perus- ja kliinisten tutkijoiden FinFTD-verkoston tutkimustoimintaa. Tutkimusta tukee Annakaisa Haapasalon ja Oulun yliopiston professori Anne Remeksen saama Suomen Akatemian FiNeFTD-hankerahoitus, jonka avulla pyritään selvittämään otsalohkodementian tautimekanismeja ja tunnistamaan uusia merkkiaineita ja lääkehoidon kohteita käyttämällä potilasperäisiä iho- ja hermosoluja.
Artikkeli: Leskelä S*, Hoffmann D*, Rostalski H, Huber N, Wittrahm R, Hartikainen P, Korhonen V, Leinonen V, Hiltunen M, Solje M, Remes AM, Haapasalo A. FTLD Patient–Derived Fibroblasts Show Defective Mitochondrial Function and Accumulation of p62. Mol Neurobiol (2021). https://doi.org/10.1007/s12035-021-02475-x. *Equal contribution.
