Itä-Suomen yliopiston uudet tutkimustulokset korostavat PLCγ2-signaalireitin keskeistä roolia Alzheimerin taudissa. PLCγ2-signaalientsyymiä koodaavan PLCG2-geenin suojaavien muutosten havaittiin viivästyttävän taudin puhkeamista myös APOE ε4 -riskigenotyypin kantajilla. Lisäksi genominlaajuinen meta-analyysi tunnisti mahdollisen APOE-riippuvaisen suojaavan mekanismin DDHD1-geenissä, joka koodaa fosfolipaasi A1 -entsyymiä. Yhdessä tulokset viittaavat siihen, että PLCγ2:een ja fosfolipaasi A1:een liittyvät reitit voivat yhdistyä lipidisignaloinnin ja rasva-aineenvaihdunnan säätelyssä, mikä avaa uusia mahdollisuuksia Alzheimerin taudin kohdennetuille hoidoille.
Alzheimerin tauti on maailman yleisin muistisairaus. APOE-geenin ε4 -alleeli on merkittävin myöhäisiän Alzheimerin taudin geneettinen riskitekijä. Kaikki sen kantajat eivät kuitenkaan sairastu dementiaan, mikä viittaa siihen, että muut geneettiset tekijät voivat muokata sairastumisriskiä. Viime vuosina PLCG2 on noussut esiin yhtenä tärkeimmistä Alzheimerin taudilta suojaavista geeneistä.
Kahdessa tuoreessa tutkimuksessa selvitettiin, miten suojaavat PLCG2-geenimuutokset vaikuttavat Alzheimerin taudin riskiin ja kuinka APOE-genotyyppi muokkaa laajemmin taudin geneettistä taustaa. Tutkimuksissa yhdistettiin aineistoja muun muassa FinnGen-, UK Biobank- ja EADB-hankkeista, FINGER-tutkimuksesta sekä useista kansainvälisistä Alzheimer-aineistoista. Aineistot kattoivat yhteensä satojatuhansia henkilöitä. Tulokset julkaistiin Alzheimer’s Research & Therapy- ja Nature Genetics -lehdissä.
Suojaavat PLCG2 geenimuutokset viivästyttävät Alzheimerin taudin puhkeamista
Tutkijat havaitsivat, että Alzheimerin taudilta suojaava PLCG2-P522R-muutos sekä yleinen PLCG2:n 3'UTR-muutos liittyivät Alzheimerin taudin myöhempään puhkeamisikään. Suojaava vaikutus näkyi myös henkilöillä, jotka kantoivat yhtä APOE ε4 -alleelia. PLCG2-P522R-muutoksen kantajilla Alzheimerin taudin riski oli merkittävästi pienempi kuin henkilöillä, joilla muutosta ei ollut. Lisäksi tauti puhkesi heillä keskimäärin myöhemmällä iällä.
Tulokset viittaavat siihen, että voimistunut PLCγ2-signaalinvälitys voi lieventää osaa APOE ε4 -alleelin haitallisista vaikutuksista ja suojata hermoston rappeutumiselta. Suojaavan PLCG2-P522R-muutoksen kantajilla havaittiin myös kohonneita pitoisuuksia hermosoluja ja hermotukisoluja suojaavaa greliinihormonia, mikä saattaa antaa lisäsuojaa Alzheimerin tautia vastaan.
APOE-ryhmittäiset analyysit paljastivat uusia tautigeenejä
Toisessa tutkimuksessa toteutettiin yksi tähän mennessä suurimmista APOE-genotyypin mukaan ryhmitellyistä Alzheimerin taudin geneettisistä analyyseistä. Näin tunnistettiin useita geneettisiä riskiä muokkaavia muutoksia, joita aiemmat genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset eivät olleet paljastaneet. Uusien löydettyjen geenien joukossa olivat HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 ja GFRA1. Erityisen kiinnostava löydös liittyi DDHD1-geeniin, jonka koodaama fosfolipaasi A1 osallistuu lipidien ja fosfolipidien aineenvaihduntaan. Suojaava muutos liittyi DDHD1-geenin matalampaan ilmentymiseen aivokudoksessa ja vähensi Alzheimerin taudin riskiä nimenomaan APOE ε4:n kantajilla.
PLCγ2 ja fosfolipaasi A1 voivat kohdata samoilla rasva-aineenvaihdunnan reiteillä
Vaikka tutkimuksissa tarkasteltiin eri geneettisiä mekanismeja, niiden tulokset viittaavat mahdollisesti merkittävään yhteyteen PLCG2:n ja DDHD1:n välillä. Molempien geenien koodaamat entsyymit osallistuvat lipidien eli rasva-aineiden aineenvaihduntaan liittyviin biologisiin reitteihin. Lipidiaineenvaihdunnan merkitys Alzheimerin taudin synnyssä on viime vuosina korostunut. PLCγ2 säätelee mikrogliasolujen toimintaa ja lipidien käsittelyä soluissa. Fosfolipaasi A1 puolestaan kuuluu fosfolipaasientsyymien perheeseen, joka osallistuu fosfolipidien aineenvaihduntaan ja hermosolujen toiminnan ylläpitoon. Merkittävää on myös se, että tutkijat tunnistivat DDHD1:n APOE ε4 -riippuvaiseksi suojaavaksi geenialueeksi ja osoittivat, että fosfolipaasi A1 liittyy samaan laajempaan biologisten reittien verkostoon kuin PLCγ2. Onkin kiinnostava mahdollisuus, että PLCγ2-signaloinnin suojaavat vaikutukset voisivat osittain välittyä fosfolipidien kiertoa, solukalvojen tasapainoa ja solujen energia-aineenvaihduntaa säätelevien mekanismien kautta. Koska APOE ε4 tunnetusti liittyy aivojen häiriintyneeseen lipidiaineenvaihduntaan, suojaavien PLCG2-geenimuutosten ja DDHD1:een liittyvien mekanismien mahdollinen yhtyminen samoihin lipidiaineenvaihdunnan reitteihin voi olla erityisen tärkeä tutkimuksen kohde tulevaisuudessa.
Tutkimuksia rahoittivat Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen Säätiö, Jane ja Aatos Erkon Säätiö sekä Alzheimer’s Association -säätiö.
Lisätietoja:
Tutkijatohtori Heli Jeskanen, heli.jeskanen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Yliopistotutkija Mari Takalo, mari.takalo (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Akatemiatutkija Henna Martiskainen, henna.martiskainen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Tutkimusjohtaja Sami Heikkinen, sami.heikkinen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Professori Mikko Hiltunen, +358 403552014, mikko.hiltunen (at) uef.fi
Itä-Suomen yliopisto, biolääketieteen yksikkö, Kuopio
Kuopion yliopistollinen sairaala, kliininen tutkimuskeskus, Kuopio
Tutkimusartikkelit:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41620758/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42736378/
Tutkimusryhmät kuuluvat Itä-Suomen yliopiston monialaiseen Neurotieteiden tutkimusyhteisöön (NEURO RC). NEURO RC tuottaa uutta tietoa hermoston rappeumasairauksien ja epilepsian taustalla olevista tautikohtaisista ja yhteisistä molekyylimekanismeista. Tutkimusryhmissä tutkitaan uusia biomarkkereita ja kehitetään terapeuttisia lähestymistapoja sairauksien ehkäisyyn ja parantamiseen. Tutkimusyhteisö yhdistää biologiset neurotieteet datatieteisiin, neuroinnovaatioihin ja neuroetiikkaan. Tutustu meihin: https://www.uef.fi/en/research-community/neuroscience-neuro
