Työikäisen outo käytös voi olla otsalohkodementiaa – nyt potilasperäiset solut valottavat tautia
Otsalohkodementia ei yleensä ala muistioireilla, vaan ensioireita voivat olla esimerkiksi käytöksen, persoonan tai mielialan muutokset. – Oikean diagnoosin saaminen viekin usein vuosia. Tarvittaisiin uusia diagnostisia työkaluja ja merkkiaineita, jotka auttaisivat tunnistamaan taudin nopeammin esimerkiksi verinäytteestä, sanoo professori Annakaisa Haapasalo.
Diagnostiikan ja lääkehoitojen kehittäminen edellyttää parempaa ymmärrystä otsalohkodementian molekyyli- ja solutason tautimekanismeista. Niitä Haapasalo selvittää muun muassa potilaiden luovuttamien ihosolujen ja niistä edelleen tuotettujen indusoitujen monikykyisten kantasolujen avulla.
Annakaisa Haapasalo aloitti kesällä molekulaarisen neurodegeneraation professorina Itä-Suomen yliopistossa. Hänellä on pitkä kokemus hermostoa rappeuttavien eli neurodegeneratiivisten sairauksien tutkimuksesta. Hän on jo vuosia johtanut yliopiston A. I. Virtanen -instituutissa tutkimusryhmää, jonka kiinnostuksen kohteena on erityisesti C9orf72-geenin toistojaksomonistumasta johtuva otsalohkodementia. Kyseinen geenivirhe on yleisin perinnöllisen otsalohkodementian aiheuttaja ja erityisen yleinen Suomessa, missä se löytyy melkein joka toiselta tautiin sairastuneelta.
Otsalohkodementia on etenevä, yleensä myöhäisessä työiässä alkava muistisairaus. Oireiden alkamisikä vaihtelee kuitenkin paljon, jopa alle 30-vuotiaasta yli 80-vuotiaaseen. Sairastuneen käytös ja persoona voivat muuttua voimakkaasti. Oireet vaihtelevat eri potilailla esimerkiksi estottomuudesta, holtittomuudesta ja poikkeavista mieliteoista aloitekyvyttömyyteen ja lamaannukseen. Osalla on puhevaikeuksia tai Parkinsonin tautiin tai ALS-tautiin viittaavia oireita. – Muistioireita voi ilmetä vasta taudin edetessä. Yleistä onkin, että potilaan oikean diagnoosin määrittäminen vie aikaa.
Synapsimuutokset voivat selittää oireita
Juuri otsalohkodementian monimuotoisuus ja voimakas perinnöllisyys herätti aikanaan Haapasalon kiinnostuksen tutkia tautia. – C9orf72-monistuman kantajista lähes kaikki lopulta sairastuvat. Toisaalta on myös iso joukko potilaita, joilla tauti on sporadinen eli sen syytä ei tiedetä.
Potilaiden ihonäytteiden avulla tutkijat pystyvät selvittämään, miten geenivirhe tai sporadinen tauti muuttaa solujen toimintaa. Ihosolut uudelleenohjelmoidaan kantasoluiksi ja niistä tuotetaan erilaisia aivosoluja, joista tautimuutoksia voidaan tutkia.
– Otsalohkodementiaan näyttää liittyvän häiriöitä esimerkiksi hermosolujen välisestä tiedonkulusta vastaavien synapsien toiminnassa. Olemme aikaisemmin osoittaneet hiiren hermosolumallissa, että C9orf72-monistuma aiheuttaa tällaisia häiriöitä, ja parhaillaan tutkimme niitä potilasperäisissä soluissa.
Haapasalo johtaa EU:n JPND-ohjelman rahoittamaa SynaDeg-konsortiota, jossa selvitetään otsalohkodementian ja toisen muistisairauden, Lewyn kappale -taudin, varhaisvaiheessa tapahtuvia synapsimuutoksia. Usean yliopiston ja sairaalan kansainvälinen yhteistyö mahdollistaa solutasolla havaittujen muutosten vertailun potilaiden oireisiin, heidän aivoissaan tapahtuviin synapsien toiminnan muutoksiin sekä aivo-selkäydinneste- ja verinäytteistä mitattaviin muutoksiin.
– Toiveena on löytää juuri otsalohkodementialle ominaisia synaptisia merkkiaineita, jotka mahdollistaisivat varhaisen diagnoosin. Synapsimuutoksiin voitaisiin ehkä kehittää myös hoitoja.
Hermosolujen lisäksi Haapasalon ryhmä tutkii otsalohkodementiaan liittyviä muutoksia aivojen tulehdusreaktiosta vastaavissa immuunisoluissa, mikroglioissa. – Immuunijärjestelmän toiminta näyttää taudissa muuttuvan. Meitä kiinnostaa erityisesti hermosolujen ja mikrogliojen vuorovaikutus ja sen yhteys synapsimuutoksiin.
Tautimekanismien selvittämistä ja lääkkeiden testausta ihosoluviljelmillä
Otsalohkodementian toteamiseen ei toistaiseksi ole täsmällistä diagnostiikkaa, eikä tautiin ole parantavaa hoitoa. Nykyisillä diagnostiikkamenetelmillä voidaan kuitenkin sulkea pois esimerkiksi Alzheimerin tauti, johon tarkoitetut lääkkeet voivat jopa pahentaa otsalohkodementian oireita.
Lisäksi Haapasalo on yhteistyökumppaneineen osoittanut, että otsalohkodementian voi luotettavasti erottaa psykiatrisista sairauksista verinäytteen neurofilamentti- ja GFAP-proteiinipitoisuuksien perusteella. Niitä vapautuu verenkiertoon keskushermoston vaurioissa. Korkea GFAP-taso kertoo myös tulehdussolujen aktivoitumisesta ja ennakoi taudin nopeampaa etenemistä.
Aivosolujen tuottaminen potilaiden luovuttamista ihosoluista on kallista ja työlästä. Haapasalon tutkimusryhmä on kuitenkin havainnut, että potilaiden ihosoluviljelmät ovat myös sellaisenaan käyttökelpoisia otsalohkodementian tutkimuksessa. – Sekä C9orf72-monistuman kantajien että sporadista tautia sairastavien ihosoluissa oli samantyyppisiä muutoksia kuin potilaiden aivoissa. Ihosolujen energia-aineenvaihdunta oli heikentynyt ja niissä oli taudille ominaisia proteiinikertymiä.
Haapasalon mukaan potilasperäisiä ihosoluviljelmiä voitaisiinkin tulevaisuudessa ehkä hyödyntää esimerkiksi otsalohkodementiaan kehitettävien lääkkeiden testaamiseen. Taudin perinnöllisiin muotoihin on maailmalla kehitteillä jo useampia lääkkeitä.
Haapasalon tutkimusryhmä on osa Itä-Suomen yliopiston laajaa Neurotieteiden tutkimusyhteisöä. Otsalohkodementian tutkijoiden yhteistyötä edistää FinFTD-tutkimusverkosto, jonka Haapasalo perusti Kuopiossa neurologian professorina toimineen, nykyisen Helsingin yliopiston vararehtorin Anne Remeksen kanssa. Nykyisin tärkeitä suomalaisia yhteistyökumppaneita ovat Itä-Suomen yliopiston Aivotutkimusyksikön johtaja, dosentti Eino Solje ja Oulun yliopiston neurologi, dosentti Johanna Krüger.
– FinFTD yhdistää meitä perustutkijoita ja potilaiden parissa työskenteleviä kliinisiä tutkijoita. Ajatusten ja tiedon vaihto on tärkeää molempiin suuntiin. Oma työni solu- ja molekyylitasolla on valtavan kiinnostavaa, mutta kirsikkana kakun päällä on yhteys kliinikoihin ja heidän kauttaan potilaisiin, joiden hyväksi tutkimusta tehdään.
Annakaisa Haapasalo
Professori, molekulaarinen neurodegeneraatio, Itä-Suomen yliopisto 1.6.2023–
- FM (Bioteknologia), Kuopion yliopisto 1996
- FT (Neurobiologia / Bioteknologia), Kuopion yliopisto 2003
- Neurobiologian dosentti, Itä-Suomen yliopisto 2011
Tärkeimmät tehtävät
- Tutkimusjohtaja, Itä-Suomen yliopisto 2019–2023
- Apulaisprofessori, Itä-Suomen yliopisto 2015–2019
- Ryhmänjohtaja, Itä-Suomen yliopisto 2014–2015
- Akatemiatutkija, Itä-Suomen yliopisto 2009–2014
- Erikoistutkija ja Suomen Akatemian tutkijatohtori, Kuopion yliopisto 2006–2009
- Post doc -tutkija ja Suomen Akatemian tutkijatohtori, Massachusetts General Hospital ja Harvardin yliopisto, 2004–2006
