Tuoreessa kansainvälisessä yhteistyötutkimuksessa löydettiin uusi geneettinen markkeri, joka voi auttaa tunnistamaan C9orf72-toistojaksomonistumaa kantavat otsalohkodementia- ja ALS-potilaat laajoista väestöpohjaisista aineistoista. Itä-Suomen yliopiston johtamassa tutkimuksessa hyödynnettiin laajaa suomalaista FinnGen-aineistoa. Tulokset julkaistiin Journal of Alzheimer’s Disease -lehdessä.
Markkeri erottaa C9orf72-toistojaksomonistuman kantajat niistä, joilla ei ole monistumaa
Yleisin geneettinen syy otsalohkodementian ja ALS-taudin taustalla on kuuden emäksen toistojaksomonistuma C9orf72-geenissä. Suomalaisilla potilailla se on erityisen yleinen. Monistuman toteaminen vaatii kuitenkin erityisiä geneettisiä analyysejä, jotka ovat työläitä eivätkä sovellu sen kantajien tunnistamiseen laajoista väestöpohjaisista aineistoista. Uutta markkeria voisi jatkossa hyödyntää monistuman kantajien tunnistamisessa jo ennen kuin tauti alkaa oireilla, mikä auttaisi mahdollisten hoitojen suunnittelua tai sopivien potilaiden valitsemista kliinisiin lääkeainetestauksiin.
Tutkimuksessa hyödynnettiin ensin C9orf72-monistumaa kantavien ja muiden potilaiden geneettistä dataa laajasta eurooppalaisesta EADB-aineistosta (A European DNA bank for deciphering the missing heritability of Alzheimer’s disease). Tutkijat etsivät yhden nukleotidin muutoksia eli snippejä (SNP) tai niiden joukkoja, joiden avulla voitaisiin erottaa monistumaa kantavat potilaat niistä, joilla sitä ei ole. Aiemmin on tunnistettu 20 SNP:n joukko, jolla on vahva yhteys C9orf72-monistumaan otsalohkodementiaa ja ALSia sairastavilla. Nyt kuitenkin löydettiin uusi, aiemmin tunnistamaton SNP, rs139185008, jonka perusteella voitiin vielä paremmin erottaa suomalaiset monistumaa kantavat potilaat.
Uudella SNP:llä vahva yhteys ALS:n ja otsalohkodementian diagnooseihin FinnGen-aineistossa
Tutkimuksessa selvitettiin seuraavaksi, minkälaisiin tautidiagnooseihin nyt tunnistettu uusi SNP liittyy. Tässä käytettiin laajaa FinnGen-aineistoa, joka sisältää yli 300000 suomalaisen perimään ja terveyteen liittyviä tietoja. Tutkimus paljasti, että kyseinen SNP löytyi pääasiassa potilailta, joilla on otsalohkodementian tai ALS-taudin diagnoosi. Lisätutkimukset osoittivat, että rs139185008-SNP oli voimakkaasti yhteydessä ALSiin myös brittiläisessä UK Biobank -aineistossa.
Tulosten perusteella rs139185008-SNP on lupaava uusi geneettinen markkeri, jonka avulla C9orf72-toistojaksomonistuman kantajia voidaan tunnistaa laajoista väestöpohjaisista geneettisistä aineistoista, joissa monistumaan liittyvää perimän dataa ei ole suoraan saatavilla.
FinnGen-aineisto ei suoraan tarjoa C9orf72-toistojaksomonistumaan liittyvää geneettistä tietoa. – Aineistosta uuden SNP:n avulla tunnistetuilta henkilöiltä tulisikin jatkossa varmistaa monistuma erityisellä geneettisellä analyysillä. Näin voidaan vahvistaa, sopiiko uusi SNP markkeriksi C9orf72-toistojaksomonistuman kantajien tunnistamiseen muissakin väestöpohjaisissa geneettisissä aineistoissa, toteaa tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalo Itä-Suomen yliopiston A. I. Virtanen -instituutista.
– Tämä tutkimus voi olla alkusysäys FinnGen-aineiston tehokkaalle hyödyntämiselle laajemminkin hermostoa rappeuttavien sairauksien geneettisisissä tutkimuksissa. Samanlainen SNP-pohjainen lähestymistapa voisi olla käytettävissä esimerkiksi muiden toistojaksomonistumista johtuvien aivosairauksien tutkimuksessa, sanoo professori Mikko Hiltunen Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksiköstä.
Keskeisiä kumppaneita Hiltusen ja Haapasalon johtamassa tutkimuksessa olivat professori Ville Leinonen Itä-Suomen yliopistosta, professori Anne Remes Oulun yliopistosta, professori Pentti Tienari Helsingin yliopistosta, professori Per Kristian Eide Oslon yliopistosta ja professori Jean-Charles Lambert Lillen Pasteur-instituutista.
Päätutkijana toimi nuorempi tutkija Hannah Rostalski, joka valmistelee väitöskirjaa Itä-Suomen yliopiston GenomMed-tohtoriohjelmassa. Aiheena on C9orf72-toistojaksomonistuman merkitys hermoston rappeutumisessa. Tutkimuspäällikkö Teemu Kuulasmaa yliopiston Bioinformatiikkakeskuksesta vastasi tutkimuksen bioinformatiikka-analyyseistä.
Tutkimus on tehty Suomen Akatemian ja Itä-Suomen yliopiston neurotieteen strategisen rahoituksen sekä Aivosäätiön, Sigrid Juséliuksen säätiön, Instrumentariumin tiedesäätiön, Orionin tutkimussäätiön ja ALStuttu ry:n myöntämien apurahojen tuella. Tutkimus on osa suomalaisen FinFTD-verkoston tutkimustoimintaa ja se on saanut myös EU:n Horisontti 2020 -ohjelman Marie Skłodowska-Curie -rahoitusta.
Artikkeli: Rostalski H, Korhonen V, Kuulasmaa T, Solje E, Krüger J, Gen F, Kaivola K, Eide PK, Lambert JC, Julkunen V, Tienari PJ, Remes AM, Leinonen V, Hiltunen M*, Haapasalo A*. A Novel Genetic Marker for the C9orf72 Repeat Expansion in the Finnish Population. J Alzheimers Dis. 2021 Aug 13. doi: 10.3233/JAD-210599. Epub ahead of print. *Equal contribution.
